2015 Fiscal Year Research-status Report
プロテアソームの形態制御によるユビキチン融合遺伝子導入樹状細胞癌ワクチンの新戦略
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26861095
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
宮澤 基樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (90549734)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ユビキチン / プロテアソーム / 樹状細胞ワクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍細胞が構成型プロテアソームによる腫瘍抗原のdegradationを行うのに対して、抗原提示細胞であるDCでは成熟化に伴い構成型から免疫型プロテアソームへ構造変化が生じるため、同一の腫瘍抗原でもdegradationの結果、異なったペプチド断片が作成され、ペプチドHLA-ClassI複合体の不一致が腫瘍細胞とDC間で生じる。腫瘍抗原遺伝子導入樹状細胞ワクチンの治療戦略において、この不一致を解消するため、成熟化に伴う樹状細胞内プロテアソームの構成型から免疫型への構造変化を阻害することで、抗腫瘍免疫を最適化することを目的とする。本年度は昨年度に作成した抗原の分解シグナルであるユビキチン遺伝子と膵癌の腫瘍関連抗原であるmesothelinの融合遺伝子導入樹状細胞により、mesothelinのdegradationと抗原提示が促進されるものの、膵癌細胞株を標的とした細胞傷害活性の増強には至らないことがわかった。そこで、今後の戦略として構成型プロテアソームのサブユニットX（β5），Y（β1），Z（β2）が免疫プロテアソームサブユニットLMP7（β5i），LMP2（β1i），MECL-1（β2i）へ構造変化することを抑制するsiRNAを作製し，未熟DCにtransfectionしたのち成熟化し、樹状細胞の免疫プロテアソームへの構造変化を阻害することで、Ub-mesothelin融合遺伝子導入樹状細胞がmesothlein抗原提示を促進するのみならず、膵癌細胞株に対する細胞傷害活性を増強することを証明する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度は抗原の分解シグナルであるユビキチン遺伝子と膵癌の腫瘍関連抗原であるmesothelinの融合遺伝子導入樹状細胞を作成し、本年度は昨年度に作成した抗原の分解シグナルであるユビキチン遺伝子と膵癌の腫瘍関連抗原であるmesothelinの融合遺伝子導入樹状細胞により、mesothelinのdegradationと抗原提示が促進されるものの、膵癌細胞株を標的とした細胞傷害活性の増強には至らないことがわかった。次年度、構成型プロテアソームから免疫プロテアソームへの構造変化を抑制するsiRNAを用いて、Ub-mesothelin融合遺伝子導入樹状細胞がmesothlein抗原提示を促進するのみならず、膵癌細胞株に対する細胞傷害活性を増強することを証明するにあたって、概ね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は昨年度に作成した抗原の分解シグナルであるユビキチン遺伝子と膵癌の腫瘍関連抗原であるmesothelinの融合遺伝子導入樹状細胞により、mesothelinのdegradationと抗原提示が促進されるものの、膵癌細胞株を標的とした細胞傷害活性の増強には至らないことがわかった。そこで、今後の戦略として構成型プロテアソームのサブユニットX（β5），Y（β1），Z（β2）が免疫プロテアソームサブユニットLMP7（β5i），LMP2（β1i），MECL-1（β2i）へ構造変化することを抑制するsiRNAを作製し，未熟DCにtransfectionしたのち成熟化し、樹状細胞の免疫プロテアソームへの構造変化を阻害することで、Ub-mesothelin融合遺伝子導入樹状細胞がmesothlein抗原提示を促進するのみならず、膵癌細胞株に対する細胞傷害活性を増強することを証明する。
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[Journal Article] Randomized phase II/III clinical trial of elpamotide forpatients with advanced pancreatic cancer: PEGASUS-PC Study.2015
Author(s)
Yamaue H, Tsunoda T, Tani M, Miyazawa M, Yamao K, Mizuno N, Okusaka T, Ueno H,Boku N, Fukutomi A, Ishii H, Ohkawa S, Furukawa M, Maguchi H, Ikeda M, Togashi Y,Nishio K, Ohashi Y.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 106
Pages: 883-890
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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