肺線維症・間質性肺炎とその急性増悪に対するCNPを用いた新規治療の基盤確立

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861135
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 木村 亨 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (90580796)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肺外科

Outline of Annual Research Achievements

C型ナトリウム利尿ペプチド (CNP;C-type Natriuretic Peptide) を用いた、肺線維症・間質性肺炎及びその急性増悪に対する予防・治療を考案することを目的として、本研究を計画した。肺線維症・間質性肺炎及びその急性増悪の動物モデルを用いてCNPによる抗炎症・抗線維化効果とその機序を明らかとし、さらにヒト肺由来線維芽細胞に対するCNPの作用機序を解明することで、臨床応用を目指す。
肺線維症・間質性肺炎の急性増悪に対する予防・治療を検討する動物モデルとして、ブレオマイシンにより予め肺線維症を惹起したマウスに手術侵襲を仮想した炎症刺激（リポポポリサッカライド）を加えて、その生体反応を検討したところ、著明な炎症反応と有意な生存率の低下を認めた。同モデルは肺線維症・間質性肺炎の急性増悪の臨床像を模倣するものと考えた。
マウスに対するリポポリサッカライド投与により惹起される肺での急性炎症反応は、CNP投与によって抑制された。このことから、CNPが急性肺障害の有効な治療法につながる可能性が示唆された。
ブレオマイシンによる肺線維症モデルマウスに対してCNPを投与することでマウス肺の線維化が抑制された。線維芽細胞においてCNPを過剰に発現するマウスを用いた検討でも同様の結果が得られた。また、肺癌切除術によって得られた臨床検体を用いて、背景にある肺から線維芽細胞を初代培養したところ、間質性肺炎合併症例、非合併症例いずれの肺線維芽細胞でもCNPの膜型受容体であるGC-Bの発現を確認した。線維芽細胞へのTGF-β刺激に対し、CNP添加で、線維芽細胞活性化が抑制された。CNPはヒト肺においても、線維芽細胞を介する抗線維化効果を有する可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] C-type natriuretic peptide ameliorates pulmonary fibrosis by acting on lung fibroblasts in mice (2016)
  • Author(s): Kimura T, Nojiri T, Hino J, Hosoda H, Miura K, Shintani Y, Inoue M, Zenitani M, Takabatake H, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Respiratory Research Volume: 17 Pages: 19
  • DOI: 10.1186/s12931-016-0335-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] C-type natriuretic peptide attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice (2015)
  • Author(s): Kimura T, Nojiri T, Hosoda H, Ishikane S, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Journal of Surgical Research Volume: 194 Pages: 631-637
  • DOI: 10.1016/j.jss.2014.11.023
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective Effects of C-type Natriuretic Peptide on Cisplatin-induced Nephrotoxicity in Mice (2015)
  • Author(s): Kimura T, Nojiri T, Hosoda H, Ishikane S, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Cancer Chemotherapy and Pharmacology Volume: 75 Pages: 1057-1063
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2734-7
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Exacerbation of bleomycin-induced injury by lipopolysaccharide in mice: establishment of a mouse model for acute exacerbation of interstitial lung diseases (2015)
  • Author(s): Kimura T, Nojiri T, Hosoda H, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: European Journal of Cardiothoracic Surgery Volume: 48 Pages: e85-e91
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezv261
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] C型ナトリウム利尿ペプチドによるヒト肺線維芽細胞の活性化抑制効果 (2015)
  • Author(s): 木村亨, 野尻崇, 細田洋司, 三浦浩一, 新谷康, 川村知裕, 舟木壮一郎, 別所俊哉, 井上匡美, 南正人, 寒川賢治, 奥村明之進
  • Organizer: 日本肺癌学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2015-11-26 – 2015-11-28
• [Presentation] C-type natriuretic peptide atteuates bleomycin-induced fibrosis and inflammation in murine lung (2015)
  • Author(s): Toru Kimura, Takashi Nojiri, Hihoshi Hosoda, Yasushi Shintani, Masayoshi Inoue, Mikiya Miyazato, Meinoshin Okumura, Kenji Kangawa
  • Organizer: 16th World Conference on Lung Cancer
  • Place of Presentation: Denver, USA
  • Year and Date: 2015-09-06 – 2015-09-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CNP attenuates renal toxicity induced by cisplatin in murine kidney (2015)
  • Author(s): Toru Kimura, Takashi Nojiri, Hihoshi Hosoda, Mikiya Miyazato, Kenji Kangawa
  • Organizer: 7th International Conference on cGMP
  • Place of Presentation: Trier, Germany
  • Year and Date: 2015-06-19 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 間質性肺炎急性増悪モデルマウスの作製と新規治療法の探索 (2015)
  • Author(s): 木村亨, 野尻崇, 細田洋司, 日野純, 新谷康, 川村知裕, 舟木壮一郎, 別所俊哉, 井上匡美, 南正人, 寒川賢治, 奥村明之進
  • Organizer: 関西胸部外科学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-12
• [Presentation] Establishment of a new mouse model for postoperative acute exacerbation in interstitial lung diseases (2015)
  • Author(s): Toru Kimura, Takashi Nojiri, Hihoshi Hosoda, Yasushi Shintani, Masayoshi Inoue, Mikiya Miyazato, Meinoshin Okumura, Kenji Kangawa
  • Organizer: 23rd European Conference on General Thoracic Surgery
  • Place of Presentation: Lisbon-Portugal
  • Year and Date: 2015-05-31 – 2015-06-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C-type natriuretic peptide atteuates acute and chronic inflammatory reactions in murine lung (2015)
  • Author(s): Toru Kimura
  • Organizer: Thoracic Surgery Seminar in Kyoto
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-05-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺線維症に対するC型ナトリウム利尿ペプチドの効果 (2015)
  • Author(s): 木村亨, 野尻崇, 細田洋司, 三浦浩一, 新谷康, 川村知裕, 舟木壮一郎, 井上匡美, 南正人, 寒川賢治, 奥村明之進
  • Organizer: 日本呼吸器外科学会
  • Place of Presentation: 香川
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-15