2015 Fiscal Year Annual Research Report
ボリノスタットによるオートファジー誘導とMGMT抑制効果に関する研究
| Project/Area Number |
26861141
|
|---|
| Research Institution | Niigata University |
|---|
Principal Investigator |
小倉 良介 新潟大学, 医歯学総合病院, 医員 (70626423)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | ボリノスタット / シャペロン介在性オートファジー / 局在 / MGMT |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
【研究の概要】ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるボリノスタットには、悪性神経膠腫の薬剤耐性のひとつであるMGMT活性を抑制する作用を有するが、その機序は不明な点が多い。本研究では、オートファジーとの関係に注目し、ボリノスタットによるMGMT活性抑制機序について検討した。
【具体的内容】①細胞増殖抑制効果：悪性神経膠腫の代表薬であるテモゾロミド、今回注目したボリノスタットには、いずれも悪性神経膠腫細胞株に対して、容量依存性の細胞増殖抑制効果を認めた。両者を併用することで、さらに強力な細胞増殖抑制効果が認められた。②MGMT蛋白の発現と局在：MGMT蛋白の発現を、Western blot法で確認すると、ボリノスタット群においてMGMT蛋白の発現が亢進していた。その局在について、蛍光免疫染色法で確認すると、MGMT蛋白の局在は核内から核外へ移行していた。さらに、細胞質内に移行したMGMTは、選択的オートファジーであるシャペロン介在性オートファジーの指標であるLAMP2aと局在が近接していた。
【意義と重要性】
MGMTがテモゾロミド耐性を発揮するためには、核内に局在している必要がある可能性が示唆された。さらに核外で過剰に発現したMGMT蛋白は、シャペロン介在性オートファジーで分解される可能性が示唆された。本研究を通して、MGMT蛋白をはじめとする薬剤耐性酵素の局在を変化させることは、薬剤耐性克服の新たな治療戦略である可能性が示された。
|
-
[Journal Article] Chemical screening identifies EUrd as a novel inhibitor against Temozolomide-resistant glioblastoma-initiating cells.2016
Author(s)
Tsukamoto Y, Ohtsu N, Echizenya S, Otsuguro S, Ogura R, Natsumeda M, Isogawa M, Aoki H, Ichikawa S, Sakaitani M, Matsuda A, Maenaka K, Fujii Y, Kondo T.
-
Journal Title
Stem Cells
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Immunohistochemical profiles of IDH1, MGMT and P53: practical significance for prognostication of patients with diffuse gliomas.2015
Author(s)
Ogura R, Tsukamoto Y, Natsumeda M, Isogawa M, Aoki H, Kobayashi T, Yoshida S, Okamoto K, Takahashi H, Fujii Y, Kakita A.
-
Journal Title
Neuropathology
Volume: 35(4)
Pages: 324-335
DOI
Peer Reviewed
