2015 Fiscal Year Research-status Report
冷痛覚過敏の治療標的としてのTRPV3チャネル機能解析
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26861253
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
丸山 基世 日本医科大学, 医学部, 助教 (60709757)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経障害性疼痛 / TRP channel |
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| Outline of Annual Research Achievements |
冷痛覚過敏はオキサリプラチン等の抗がん薬の使用による末梢神経障害を呈する患者において高頻度で発現し、治療ニーズが高いにも関わらず未だ有効な治療手段は全く確立されていない。近年、transient receptor potential（TRP）チャネルが温度感覚や痛覚において重要な役割を担っていることが明らかにされてきている。TRPV3チャネルは、31～39℃の温度刺激やオレガノ等の天然物によって活性化することが示されており、痛みは伴わない温かい感覚を伝えていると従来考えられてきた。しかしながらTRPV3の受容体欠損マウスは侵害的な高温刺激への反応に欠陥を示すことが報告されており、痛覚にも寄与する可能性が示唆されている。冷痛覚に関して、我々はTRPV3チャネルの機能獲得型変異を有するラット（WBN/Kob-Ht）において、侵害性の冷刺激による痛みが亢進していることを見出した。
TRPV3は皮膚角質細胞で高い発現が見られるが、痛みの情報を中枢へと伝達する一次感覚神経における発現に関しては議論がある。我々はこれまでにTRPV3が一次感覚神経だけでなく脊髄や脳の各部位で発現していることを確認した。本年度は一次感覚神経におけるTRPV3の発現分布を評価し、TRPV3が特に痛みの伝達に重要な小型から中型の神経細胞に発現していることを示した。
また、TRPV3チャネルは他の温度感受性TRPチャネルと相互作用することで冷感覚または冷痛覚に寄与する可能性が考えられる。この可能性を検討するためにWBN/Kob-Htラットを用いて冷刺激を受容するTRPA1チャネル機能に対するTRPV3チャネルの影響を評価した。本ラットではTRPA1チャネル機能が亢進していることが示された。
以上より、臨床上重要な冷痛覚過敏におけるTRPV3チャネルの役割を検討することは、冷痛覚の分子細胞メカニズムの理解に重要であると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TRPV3を発現する神経の性質は全く調べられていない上に、一次感覚神経におけるTRPV3の発現自体に議論がある。一次感覚神経には痛みを伝達する神経のみでなく、非侵害性の触覚や温度感覚を伝達する神経も存在しており、発現細胞を同定することはTRPV3の生体機能を解明する上で重要である。昨年度に我々はTRPV3が一次感覚神経だけでなく脊髄や脳の一部で発現していることをmRNAレベルで確認した。従って、本年度は免疫染色を用いて一次感覚神経におけるTRPV3の発現分布を評価し、TRPV3が特に痛みを伝達する小型と中型の細胞で発現していることを示した。
TRPV3チャネルは侵害性の熱刺激で活性化されるTRPV1チャネルとヘテロ四量体を形成し、もとのチャネルとは異なる温度感受性を持つようになることが報告されている。TRPV3チャネルが冷刺激を受容するTRPA1チャネルと相互作用することで冷感覚または冷痛覚に寄与する可能性を検討し、TRPV3チャネルの機能獲得型変異ラットにおいてTRPA1アゴニストによる痛み行動が亢進していることを明らかにした。
当初の計画通り、発現および機能解析が順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
TRPV3チャネルは31～39℃の温度閾値で活性化し、15℃以上の低温刺激に対しては反応がないことは明らかにされているが、より低温の侵害的な冷刺激に対する反応は検討されていない。次年度は異種発現系ならびに培養一次感覚神経を用いて、TRPV3チャネルの冷刺激に対する感受性を膜電流の記録またはカルシウムイメージングにより検討する。
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| Causes of Carryover |
3月に納入予定であった物品の納入が遅延し、5月に納入されることになった。約13万円の物品であり、今年度予算で使用する予定であったが他に代替品も無かったので次年度に繰り越すこととした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
注文した物品が5月に納品されるので、当初の予定通り物品の購入に使用する。
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Research Products
(3 results)
