敗血症に伴う心筋障害におけるIL18の関与と治療戦略の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861534
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 奥原 祥貴 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (20648232)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: サイトカイン / IL-18 / SERCA2a / Phospholamban / PP2A / AKT / 敗血症性心筋症

Outline of Annual Research Achievements

敗血症性ショックにおける心機能障害は予後の規定因子の一つとして知られている。その機序として、炎症性サイトカインが重要な役割を果たしているが、心筋障害との関連について広く研究されているTNF-αは、敗血症発症早期にピークアウトし、心筋障害が生じる時相とは一致しない。そこで心筋障害の時相に一致したサイトカインであるインターロイキン18（IL-18）と、敗血症における心筋障害を検討した。
野生型マウスの心筋を用いた検討では、Lipoporysaccharid（LPS）投与後6時間で明らかな心収縮低下、心拡大を認め、血清、心筋におけるIL-18はその時相に一致して増加していた。SERCA2aのmRNA、タンパク発現はLPS投与により低下しており、SERCA2aの抑制タンパクであるPhospholamban(PLN）のリン酸化もLPSにより低下していた。IL-18との関連を調べる為にIL-18欠損マウスを用い同様の検討を行ったところ、IL-18欠損マウスではLPS投与後の心収縮低下や心拡大が抑制されており、SERCA2aの発現低下、PLNのリン酸化の低下も抑制されていた。IL-18は心筋細胞においてPP2Aの活性化を通してPLNのリン酸化を調節することが知られているが、敗血症モデルにおける検討はない。そこで、PP2Aの活性を測定したところ、野生型マウスではLPS投与によりPP2A活性が増加するのに対して、IL-18欠損マウスではその増加は抑制されていた。さらにPP2AはSERCA2aの調節シグナルの一つであるAKTのリン酸化を調節しており、AKTのリン酸化について検討したところ、野生型マウスではLPS投与により、心臓でのAKTのリン酸化は低下するのに対して、IL-18欠損マウスではその低下は抑制されていた。このことは、IL18はPP2Aの活性化を通してPLNやAKTのリン酸化を調節し、またAKTのリン酸化の変化がSERCA2aの調節につながっているいるものと考えらえれた。
これらの結果はIL-18の抑制が敗血症における心筋障害の病態改善に寄与するものと期待される。