2015 Fiscal Year Research-status Report
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26861540
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
アラム M・トウフィック 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 研究員 (60641694)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 腫瘍血管内皮細胞、 / がん幹細胞 / 薬剤抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍血管内皮細胞における腫瘍血管内皮マーカーの阻害，およびノックダウン後の薬剤感受性解析をおこなった．MDR-1にコードされるp-glycoproteinはカルシウムブロッカーの一つであるベラパミルによって阻害されることが知られていることから，これを用いてパクリタキセルに対する感受性の変化を検討した．ベラパミルにより，腫瘍血管内皮細胞のパクリタキセルに対する感受性が増強し薬剤耐性が阻害されることが見出された．一方，腫瘍血管内皮細胞の中にはALDHhighの集団が多いことなどを見出している．このALDHが薬剤耐性に関与しているかに関してsiRNAを用いたALDHノックダウンにより検討したが，ALDHは5-FU, パクリタキセルに対する耐性には関与していないことがわかった．また，in vivo 腫瘍血管におけるp-glycoproteinの発現に関して蛍光二重免疫染色により解析した．正常血管には発現していなかったp-glycoproteinがin vivo 腫瘍血管内皮細胞にはみとめられた．さらにがんの悪性度の違いにより，この分子の発現が異なることを見出した．転移能が高いがんにおいては転移能が低いがんに比較して腫瘍血管におけるp-glycoproteinの発現が高いことが見出された．また，マウス腫瘍モデルを用いてベラパミルによる腫瘍血管新生を標的とすることにより抗がん剤の作用増強をもたらせることを示すことができた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腫瘍血管内皮に発現する薬剤耐性関連分子の阻害による耐性回避をマウスモデルにて検討できている．
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| Strategy for Future Research Activity |
血管新生阻害剤など，治療後の血管内皮細胞における薬剤耐性関連分子の発現変動や組織微小環境因子のROSや低酸素と薬剤関連分子の発現との関連について検討をおこなう．血管密度，血管の成熟度などをαSMAによるペリサイト染色により検討する．また腫瘍細胞および腫瘍血管におけるアポトーシス細胞の数で評価する．さらに，これらの腫瘍血管とがん幹細胞の局在についても検討を進める予定である．特にがん幹細胞と血管内皮の間の距離，腫瘍血管内皮マーカー陽性血管内皮細胞とがん幹細胞との位置関係などについても定量解析を行う．
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[Journal Article] Inhibition of multidrug transporter in tumor endothelial cells enhances antiangiogenic effects of low-dose metronomic paclitaxel2015
Author(s)
Akiyama K., Maishi N., Ohga N., Hida Y., Ohba Y., Alam Mohammad Towfik, Kawamoto T., Ohmura H., Yamada K., Torii C., Shindoh M. and *Hida K.
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Journal Title
Am J Pathol
Volume: 185(2)
Pages: 572-580
DOI
Peer Reviewed
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