Overcome the drug resistance by targeting tumor endothelial markers

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26861540
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: アラム M・トウフィック 北海道大学, 歯学研究科, 学術研究員 (60641694)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 腫瘍血管内皮細胞 / がん幹細胞 / 薬剤抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍血管内皮細胞における腫瘍血管内皮マーカーの阻害，およびノックダウン後の薬剤感受性解析をおこなった．MDR-1にコードされるp-glycoproteinはカルシウムブロッカーの一つであるベラパミルによって阻害されることが知られていることから，これを用いてパクリタキセルに対する感受性の変化を検討した．ベラパミルにより，腫瘍血管内皮細胞のパクリタキセルに対する感受性が増強し薬剤耐性が阻害されることが見出された．TECにおける腫瘍血管内皮マーカーの阻害が薬剤感受性に及ぼす影響を調べるためにTECにおける腫瘍血管内皮マーカーに対する阻害剤もしくはsiRNAを用いてin vitroでTECの抗がん剤や血管新生阻害剤に対する薬剤感受性解析 (MTSアッセイ，アポトーシス解析など)を行った．TECの薬剤耐性克服に重要な特異的マーカーおよび阻害薬をパスウェイ解析ソフトIPAにより探った．また，腫瘍血管特異マーカーのin vivo発現をin vivoマウス皮下移植腫瘍組織，およびヒト臨床検体をもちいて免疫染色で腫瘍血管におけるタンパク発現を解析し，治療実験における標的としての可能性を探った．腫瘍血管特異マーカー阻害剤およびsiRNAを併用した血管新生阻害療法の有効性をマウス皮下移植腫瘍モデルにおいて血管新生阻害療法単独群とin vitroでの検討であがった腫瘍血管特異マーカー阻害剤およびsiRNAの併用群を比較し，抗腫瘍効果が得られるか検討をおこなった．阻害剤は腹腔内注射によって、siRNAは腫瘍組織内へ直接、もしくは尾静脈注射によって投与した．腫瘍血管内皮の血管新生阻害効果を，腫瘍径，血管密度，腫瘍細胞および腫瘍血管におけるアポトーシス細胞の数で評価した．

Research Products

• [Journal Article] Comparison of characteristics of mouse immortalized normal endothelial cells, MS1 and primary cultured endothelial cells. (2016)
  • Author(s): *Hida K., Maishi N., Torii C., Yanagiya M., Annan Akuba-Muhyia Dorcas., Morimoto M., Alam Mohammad Towfik
  • Journal Title: Hokkaido J. Dent. Sci. Volume: 37 Pages: 40-48
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumour endothelial cells in high metastatic tumours promote metastasis via epigenetic dysregulation of biglycan. (2016)
  • Author(s): Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Nagao-Kitamoto H., Mohammad Towfik Alam, Yamamoto K., Kawamoto T., Inoue N., Taketomi A., Shindoh M., Hida Y., *Hida K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Pages: 28039
  • DOI: 10.1038/srep28039
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Tumor endothelial cells acquire drug resistance by exosomal-miR derived from high metastatic tumor (2016)
  • Author(s): Hida K., Torii C., Maishi N., Morimoto M., Akiyama K., Kawamoto T., Minami T., Yoshioka Y., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y., Ochiya T
  • Organizer: ： The 19th International Vascular Biology Meeting 国際学会
  • Place of Presentation: Boston, Massachusetts, USA
  • Year and Date: 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor endothelial cells in high metastatic tumors promote metastasis via biglycan, (2016)
  • Author(s): Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Nagao-Kitamoto H., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y. Hida K.
  • Organizer: The 19th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Boston, Massachusetts, USA
  • Year and Date: 2016-11-02
  • Int'l Joint Research