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2015 Fiscal Year Research-status Report

オステオカルシンの内分泌作用に関する研究

Research Project

Project/Area Number 26861553
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

溝上 顕子  九州大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (70722487)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsオステオカルシン / インクレチン / エネルギー代謝 / 性差
Outline of Annual Research Achievements

本年度の成果は、低カルボキシル化オステオカルシン(GluOC)による糖・エネルギー代謝改善効果に雌雄で違いがある原因の一端を明らかにしたことである。
GluOCは、糖・エネルギー代謝の調節、雄の生殖機能等に大きく関わることが報告されている。我々は、雌性マウスに対して長期間GluOCを経口投与すると、空腹時血糖の低下、耐糖能の改善、および脂肪細胞の縮小化が認められることを報告した。本年度、我々は雄性マウスで同様の実験を行い、雄性マウスに対するGluOCの長期間投与は耐糖能およびインスリン抵抗性の悪化を引き起こすことを明らかにした。また、GluOC投与群において脂肪細胞の肥大化と血中アディポネクチン濃度の低下が認められた。これらの所見は、高脂肪高ショ糖食で飼育したメタボリックシンドロームモデルマウスにおいて、より顕著であった。
GluOCによって血中テストステロン濃度が上昇したことから、精巣摘出術を施したマウスで同様の実験を行うと、雌性マウス同様にGluOCによる糖代謝の改善が認められた。さらに、雌性マウスに浸透圧ポンプを用いてテストステロン持続投与しつつ同様の実験を行うと、GluOCによって耐糖能が悪化した。テストステロンは脂肪細胞からのアディポネクチン分泌を抑えることが報告されている。実際、GluOC投与群およびテストステロン持続投与群ではコントロールと比べて血中アディポネクチン濃度が減少していた。以上のことから、GluOCのエネルギー代謝改善効果には雌雄差があり、それはGluOCによる血中テストステロン濃度上昇とそれに伴うアディポネクチンの減少による可能性が高いことが示唆された。
GluOCの効果に性差があるという事実は、臨床応用を考えた際に重要であり、その原因の一端を明らかにした意義は大きい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスの性別を区別しつつ実験を行ったところ、継続的な GluOC 経口投与は、エネルギー代謝の調節に関わるがその応答には雌雄差があることを明確にした。そして、その原因の1つはGluOCによる血中テストステロン濃度の上昇と、それに伴う血中アディポネクチンの減少である可能性が高いことを突き止め、性別によってGluOCの効果に違いが生じる原因の一端を明らかにした。
また、GLP-1受容体欠損マウスの解析も進展しており、GluOCの内分泌作用にGLP-1が必須であることを示唆するデータを得ている。
以上のことから、当研究は当初の計画通りおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

GLP-1受容体遺伝子欠損マウス(GLP-1R KO)にGluOCを長期間投与すると、耐糖能が悪化するという結果を得ている。そこで、GluOCによる代謝改善効果におけるGLP-1の役割を解明するため、GluOCを長期間投与したGLP-1R KO肝臓における糖新生関連遺伝子の発現量比較、血中インスリン・グルカゴン濃度の比較、単離したラ氏島や脂肪細胞を用いてGluOC刺激に対する応答を比較する。また、上記の実験を、雌雄を区別しながら行う。

Causes of Carryover

投稿中の論文に対して、査読により修正を求められる可能性があり、新年度に追加実験を行う必要が生じる可能性が高かったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

主にELISAキットと一般試薬の購入に充当する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Long-term oral administration of osteocalcin induces insulin resistance in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet2016

    • Author(s)
      Yasutake Y., Mizokami A., Kawakubo-Yasukochi T., Chishaki S., Takahashi I., Takeuchi H., Hirata M.
    • Journal Title

      Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.

      Volume: 310 Pages: E662-675

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00334.2015.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] オステオカルシンとインスリン分泌2015

    • Author(s)
      溝上 顕子、川久保-安河内 友世、竹内 弘、平田 雅人
    • Journal Title

      日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)

      Volume: 145 Pages: 201-205

    • DOI

      10.1254/fpj.145.201.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Promotion of insulin-induced glucose uptake in C2C12 myotubes by osteocalcin.2015

    • Author(s)
      Tsuka S., Aonuma F., Higashi S., Ohsumi T., Nagano K., Mizokami A., Kawakubo-Yasukochi T., Masaki C., Hosokawa R., Hirata M., Takeuchi H.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 459 Pages: 437-442

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.02.123.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Sex difference in osteocalcin action2016

    • Author(s)
      溝上 顕子
    • Organizer
      Gendered Innovationsが拓く明るい未来. Symposium for Diversity Initiatives and Gendered Innovations 多様性の推進と性差に着目した技術革新
    • Place of Presentation
      福岡市
    • Year and Date
      2016-03-18
    • Invited
  • [Presentation] The effect of uncarboxylated osteocalcin on glucose utilization in mice.2016

    • Author(s)
      Mizokami A., Yasutake Y., Chishaki S., Kawakubo-Yasukochi T., Takeuchi H., Hirata M.
    • Organizer
      The 13th Asia Pacific Federation of Pharmacologists (APFP) Meeting.
    • Place of Presentation
      Bangkok, Thailand
    • Year and Date
      2016-02-01 – 2016-02-03
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Gender difference in the endocrine function of osteocalcin.2015

    • Author(s)
      Mizokami A., Yasutake Y., Hirata M.
    • Organizer
      The 63rd Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
    • Place of Presentation
      福岡市
    • Year and Date
      2015-10-30 – 2015-10-31
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 長期的なオステオカルシンの経口投与による代謝の改善とその性差2015

    • Author(s)
      溝上 顕子、安武 雄、安河内 友世、平田 雅人
    • Organizer
      第57回歯科基礎医学会学術大会・総会
    • Place of Presentation
      新潟市
    • Year and Date
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [Remarks] 九州大学大学院歯学研究院口腔細胞工学ホームページ

    • URL

      http://www.mcb.dent.kyushu-u.ac.jp/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 非または低カルボキシル化オステオカルシンの製造方法およびその利用2015

    • Inventor(s)
      平田 雅人、溝上 顕子、安河内 友世
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人九州大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2015-161238
    • Filing Date
      2015-08-18
  • [Patent(Industrial Property Rights)] メタボリックシンドロームの予防または改善のための食用組成物2015

    • Inventor(s)
      平田 雅人、溝上 顕子、山下 泰寿安河内 友世、
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人九州大学、株式会社 クリーン・エコバランス
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2015-161239
    • Filing Date
      2015-08-18

URL: 

Published: 2017-01-06  

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