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2016 Fiscal Year Research-status Report

インドレニン環構築を鍵とする天然物strictamineの合成研究

Research Project

Project/Area Number 26870101
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

加川 夏子  千葉大学, 環境健康フィールド科学センター, 講師 (60467686)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywordsインドールアルカロイド / 天然物 / 全合成 / インドレニン / パラジウム触媒 / アリル化反応 / 光延反応 / 国際共同研究
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、脳神経作用を有し薬の候補化合物となり得る植物性アルカロイドのstrictamineを化学合成する試みである。Strictamineは、特徴的な分子骨格であるインドレニン構造を持つ事から、短行程且つ高効率な合成法を実現するため、インドール―インドレニン環変換反応を鍵とした合成ルートの開発を行っている。平成28年度では、新規に確立した、一級アルコールから一炭素増炭したエステル・アミド・カルボン酸を得るワンポット合成法について詳細を成果発表した(論文、学会など)。この手法は、我々のstrictamine合成法において、重要な分子変換の行程を担うべく開発された。一方で、従来法では4行程を要するような分子変換であるところを、ワンポット2行程での変換を可能にする手法であることから、新規な有用反応として工業的に広範囲で適用されると期待できる。また本研究課題の全合成では当初、ラセミ合成を計画していたが、平成28年度より不斉合成へと目標を切り替え、ルートの再検討と不斉合成法の構築に着手した。不斉合成法の開発は、ラセミ合成法よりも難易度の高い到達目標である。しかしながら、他研究グループによりラセミ合成法が先に報告されてしまったことを受けて、研究計画の見直しを実施した。今後は新たな不斉合成ルートで、先に挙げた2つの鍵反応である1.インドール―インドレニン環変換反応と、2.MAC-光延反応によるアルコールから一炭素増炭したエステルの合成法を適用し、strictamineの不斉合成を行う。
本研究課題は国際共同研究であり、海外研究協力者である米国の大学教授及びその研究グループとは、定期的な情報交換・実験の実施報告のやり取りをして、研究結果を共有している。平成28年度に当該研究室へ海外短期滞在して、本研究課題に用いる不斉反応の開発を共同で実施した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成28年度までに当初の研究計画に従い、鍵中間体を大量合成するための効率的な手法を確立した。新規に開発した合成法は、従来では困難であった分子変換を可能とする。つまり、従来法に比べ、行程数を半減し、ワンポット反応で精製段階を省略し、さらに総収率を上昇させることから、工業的スケールの合成においてメリットの大きい反応である。よって、短行程且つ効率的な合成法の確立を目指すstrictamineの合成ルートに本反応を適用しようと開発を進めている。本反応の有用性を示すべく、詳細な条件検討・基質汎用性・反応機構等を議論した論文を発表した。これらの経過とその成果は、研究計画通りに実施されたものである。一方で、平成28年度に、国内外の複数の他研究グループによるstrictamineのラセミ合成が論文で発表されてしまい、研究計画の見直しを実施した。本研究課題で扱った内容は世界的に注目度の高い研究であったことを示しているが、遅れて達成したのではインパクトが低くなる。そこで、strictamineの不斉合成を目指すという事に方向転換を図り、大きく難易度は上昇するものの、これまでに開発してきた独自の反応を生かせるルートについては継承させる。最も変更が加えられる点は、光学活性な鍵中間体を得るために、どのような不斉合成法を使うかであるが、これは当初の研究計画には無かった項目である。新たに追加で探究することになった不斉合成法の確立のため、海外協力研究者の助けを得て、不斉反応の開発に必要な準備を進め、既に新たな研究計画に基づき、鍵中間体の不斉合成に着手している。しかしながら、平成28年度を最終年度とする当初の研究計画は延長せざるを得ない状況となった。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題の合成計画上で重要な鍵中間体の不斉合成法を確立させる。平成28年度に研究計画を大幅に変更し、strictamineのラセミ合成でなく、不斉合成法の構築を目指すことにした。これにより、当初の研究計画には無かった項目を新たに追加で実施する。すなわち、原料となるインドールに対し不斉触媒を用いた付加反応を行い、高いエナンチオ選択性で不斉炭素を導入する合成法を検討する。これまで不斉合成法の開発経験は少なかったため、海外研究協力者の支援・助言を得て、適切に準備を進め、実験に着手している。今後は、計画した不斉反応を用いて、鍵中間体となる光学活性なアリルカルボネート中間体をグラムスケールで合成後、独自に開発したMAC-光延法による一炭素増炭エステル化法及びパラジウム触媒による分子内アリレーション反応を適用する。
さらに今後推進すべき研究計画として、これまでに開発した一級アルコールからMAC-光延法による一炭素増炭エステル・アミド・カルボン酸を得る手法を、基質として二級アルコールも適用可能なものへ拡大させることを提案する。本反応は、工業的規模の合成に利用されると、圧倒的な効率性の上昇に寄与する方法であるため、プロセス化学の観点からもニーズが高い。現在は一級アルコールで基質汎用性を示しているのみであるが、二級アルコールへ展開できれば、更に有用性が増すものと思われる。反応機構が光延反応に基づいており、反応点で立体特異的に反応が進行すると予想されることから、詳細な検討を必要とする。全合成研究に関連する重要な反応開発として取り組む予定である。

Causes of Carryover

国内外での関連する研究動向を踏まえ、研究計画の大幅な見直しを行ったことに伴い、当初のタイムスケジュール通りには、研究を実施できなくなった。そこで当該年度に予定していた研究内容の一部を実施できなかったため、研究期間を一年延長して次年度に実施するべく申請を行い、承認された。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度使用額分は、当該年度に実施できなかった分の研究計画を遂行するために充当する。特に、物品費および研究成果発表費として使用する予定である。

  • Research Products

    (9 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] The University of Chicago(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      The University of Chicago
  • [Journal Article] Synthesis of functionalized morphan scaffold via a palladium-catalized cycloalkenylation and Beckmann rearrangement2017

    • Author(s)
      Natsuko Kagawa, Yutaka Yamamoto, Shuichiro Ono, Masahiro Toyota
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      103987/COM-16-S(S)74

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] One-carbon homologation of primary alcohols to carboxylic acids, esters, and amides via Mitsunobu reactions with MAC reagents2016

    • Author(s)
      Natsuko Kagawa, Antoinette E. Nibbs, Viresh H. Rawal
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 18 Pages: 2363-2366

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b00790

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] アルコールからの1炭素伸長エステル・アミド・カルボン酸の合成法の開発2016

    • Author(s)
      加川夏子, Antoinette E. Nibbs, Viresh H. Rawal
    • Organizer
      第42回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      静岡市清水文化会館 マリナート(静岡県静岡市)
    • Year and Date
      2016-11-07
  • [Presentation] Quantitative chemical analysis of bioactive extracts from leaves of Perilla frutescens grown in a plant factory with different light intensities and nutrient levels2016

    • Author(s)
      Natsuko Kagawa, Na Lu, Chayanit Tippayadarapanich, Michiko Takagaki, Wataru Yamori
    • Organizer
      The First Food Chemistry Conference
    • Place of Presentation
      HN Hotel Krasnapolsky (オランダ、アムステルダム)
    • Year and Date
      2016-11-01
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 植物工場で環境ストレスを与えて生育したシソに蓄積する二次代謝産物の定量解析2016

    • Author(s)
      加川夏子、魯 娜、矢守航
    • Organizer
      第21回天然薬物の開発と応用シンポジウム
    • Place of Presentation
      千葉大学薬学部120周年記念講堂(千葉県千葉市)
    • Year and Date
      2016-10-28
  • [Presentation] 植物工場でストレスを与えたシソの生育および薬用成分の変化2016

    • Author(s)
      加川夏子、魯 娜、Chayanit Tippayadarapanich,、高垣美智子、矢守航
    • Organizer
      日本生薬学会第63回年会
    • Place of Presentation
      富山国際会議場(富山県富山市)
    • Year and Date
      2016-09-24
  • [Presentation] 吃逆治療薬シテイ煎じ液の院内製剤における安定性評価2016

    • Author(s)
      佐竹尚子、加川夏子、宮澤正幸、関根祐子
    • Organizer
      第26回日本医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • Year and Date
      2016-09-17
  • [Remarks] ファイトケミカル植物分子科学

    • URL

      http://www.p.chiba-u.jp/phytochemical/

URL: 

Published: 2018-01-16   Modified: 2022-02-16  

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