Investigation of the mechanism underlying poor response to UDCA in PBC patients

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26870438
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 稲嶺 達夫 長崎大学, 医歯薬学総合研究科 (薬学系), 助教 (00549628)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 遺伝子多型 / 胆汁酸 / ウルソデオキシコール酸 / 原発性胆汁性胆管炎 / 薬剤反応性 / CYP7A1

Outline of Annual Research Achievements

原発性胆汁性胆管炎（PBC）患者の一部は，治療薬ウルソデオキシコール酸（UDCA）に反応しない。今回，胆汁酸合成の律速酵素であるCYP7A1やその転写促進因子PGC-1α，HNF4αのUDCA治療反応性への寄与を明らかにした。
平成29年度は，50名の健康成人の血液検体を用い，CYP7A1，PGC-1α，HNF4αの遺伝子一塩基多型 (SNPs) とCYP7A1活性マーカーである血清中の7-alpha-hydroxycholest-4-en-3-one (C4) との相関解析を行った。結果，CYP7A1およびHNF4αのSNPsは血清C4レベルと相関を示さなかった。一方で，PGC-1αのSNP rs8192678がC4レベルと相関を示した。このことは，胆汁がうっ滞していない状態ではPGC-1αのSNPがCYP7A1の活性に影響していることを示唆している。また，平成28年度までに，PBC患者のDNA検体を用いた相関解析により，CYP7A1，PGC-1α，HNF4αのSNPsがUDCA治療反応性とは相関しないことを示した。以上の結果より，CYP7A1やその転写因子のSNPsはCYP7A1活性には影響するが，UDCA治療反応性には寄与しないことが示唆された。
一方で，UDCA治療反応性に関わる新たな遺伝因子を探索し，肝細胞膜の再胆管側に発現するリン脂質トランスポーターであるATP8B1のイントロンSNP rs2663849を同定した。同SNPはUDCA治療反応性に加えてPBCの疾患感受性とも相関を示し，さらに，同SNPを組み込んだレポーター遺伝子アッセイにより同SNPのUDCA不応リスクアレルは非リスクアレルと比較して低い転写活性を示したことから，ATP8B1の低発現がPBCの発症およびUDCA反応性に寄与している可能性が明らかになった。

Remarks

学術誌による本研究成果の発表と，その後のWEB (所属研究室サイト：http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/treat/index-j) での公開を予定している。