2015 Fiscal Year Annual Research Report
シクロフォスファミドの心筋障害のメカニズムと発症予防法の探求
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26870460
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
西川 拓朗 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 助教 (90535725)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | シクロフォスファミド / 心筋障害 / 造血細胞移植 / acrolein / 活性酸素 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】cyclophosphamide(CY)はアルキル化剤に分類される抗がん剤であり、急性白血病、乳がんなど多くのがん種の治療に用いられている。CYは肝臓で代謝され、4-hydroxycyclophosphamide（HCY）、aldocyclophosphamide（AldoCY）となり、細胞内でphosphoramide mustardとしてアルキル化作用を示す。その際にacrolein（Acr）が副反応物として生成される。細胞内のaldehyde dehydrogenase (ALDH)活性が高いとAldoCYを不活性代謝物のo-carboxyethylphosphoramide mustard （CEPM）へ変化させることができる。我々はラット心筋細胞(H9c2)、ラット肝ホモジネートを用いた研究よりCY心毒性の主体はAcrで、心筋障害の機序にALDH活性の低下が関与するのではないかと考えた。【方法】H9c2細胞に各種CY代謝物（HCY、CEPM、Acr）を曝露した。心筋障害はMTT測定、LDH測定、活性酸素種産生、アポトーシス誘導、還元型グルタチオン（GSH）測定、live cell imagingにより評価した。また、各種CY代謝物に曝露したときのALDH活性も評価した。心保護剤候補として抗酸化剤の一つであるN-acetylcysteine(NAC)の併用も行なった。最後にHCYに曝露後の培地中のacrolein濃度をHPLCで測定した。【結果】CEPM曝露では心筋細胞障害は全く示さなかったが、HCY、Acrを曝露するとGSHは低下、活性酸素は増加し、著明な心筋細胞障害を示した。しかし、NACで心筋細胞を前処理し併用すると、HCYとAcrによる心筋細胞障害は抑制された。NACを併用することで還元型グルタチオンの低下は抑制され、活性酸素の産生量は減少していることが分かった。心筋細胞内のALDH活性はAcr曝露時に著明に減少し、NAC処理で、その減少は抑制されていることもわかった。また、培地中のHCYはAcrへ変化していた。【結語】CY心筋障害の主体はacroleinで、NACは還元型グルタチオンの低下を防ぎ、かつALDH活性を増加させることで、CY心筋障害を予防する可能性がある。
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[Journal Article] Trough level monitoring of intravenous busulfan to estimate the area under the plasma drug concentration-time curve in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients.2015
Author(s)
Watanabe E, Nishikawa T, Ikawa K, Yamaguchi H, Abematsu T, Nakagawa S, Kurauchi K, Kodama Y, Tanabe T, Shinkoda Y, Matsumoto K, Okamoto Y, Takeda Y, Kawano Y.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 102(5)
Pages: 611-616
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Long-Term Morbidity and Mortality in Children with Chronic Graft-versus-Host Disease Classified by National Institutes of Health Consensus Criteria after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation.2015
Author(s)
Inagaki J, Moritake H, Nishikawa T, Hyakuna N, Okada M, Suenobu S, Nagai K, Honda Y, Shimomura M, Fukano R, Noguchi M, Kurauchi K, Tanioka S, Okamura J.
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Journal Title
Biol Blood Marrow Transplant.
Volume: 21(11)
Pages: 1973-1980
DOI
Peer Reviewed
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