2016 Fiscal Year Annual Research Report
Discovery of ubiquitin-activating enzyme inhibitors designed based on its catalytic mechanism
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26870495
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
伊藤 幸裕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30636402)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / ドラッグデザイン / 低分子薬物 / ケミカルバイオロジー / 触媒メカニズム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子量のタンパク質であるユビキチンは、様々なタンパク質のリシン残基に付加されることで、そのタンパク質の機能を制御している。例えば、ユビキチン化はタンパク質分解の「目印」として利用されている。さらに、近年の盛んな研究より、タンパク質分解のみならず、生体機能調節を司る重要な役割も有することが明らかとなってきた。特に異常なユビキチン化はがん等の疾患に関与すると考えられ、ユビキチン化を阻害する薬物の創製が求められている。しかし、その探索・応用研究は殆どなされていない。すなわち、ユビキチン修飾酵素阻害薬の創製は重要な課題である。そこで、申請者はユビキチン修飾系の最上流に位置する酵素であるユビキチン活性化酵素（E1）を標的とした阻害薬の創製を目的とし、研究を行った。はじめに、ユビキチンのペプチド配列とE1の触媒メカニズムを考慮し、ペプチド性E1阻害剤の設計・合成を行った。次に、自身でE1阻害活性評価を行う評価系を構築し、先に合成したぺプチド性化合物をその評価系にて評価した。その結果、そのぺプチド性化合物はE1を強く阻害するを見出すことがわかった。しかし、ペプチド性化合物は膜透過性ならびに代謝安定性の問題があり、より高度な試験（細胞・動物試験）での使用は難しい。そこで、低分子型のE1阻害剤の設計・合成を試みた。E1の3次元構造を基に、種々の低分子型の化合物の設計・合成を行ったところ、E1を阻害するための構造活性相関が得られるとともに、E1を強く阻害する化合物を見出すことに成功した。
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