2015 Fiscal Year Annual Research Report
内耳有毛細胞におけるRac分子種の機能解明と進行性難聴治療への応用
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26870498
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
中村 高志 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 病院助教 (80724179)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Rac / 蝸牛有毛細胞 / 小脳顆粒細胞 / Mid1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成26年度の研究により、全身に広く発現するRac分子種は内耳有毛細胞において発現し活性化するものの、有毛細胞の形態的な発達や聴覚の獲得・維持に関しては根幹的な役割は果たさないこと、他方で小脳顆粒層の形成には必須であることを発見した。
平成27年度は、小脳顆粒層の形成過程において、どの段階でRac分子種が機能しているのかを最初に確認した。結果、顆粒細胞前駆細胞が小脳原器表層を接線方向に移動し、その後増殖して外顆粒層を形成するまでの過程においてRacは殆ど寄与しておらず、外顆粒層から内顆粒層に向けて垂直方向に移動する過程に必須であることを組織切片を用いた実験系で明らかにした。更に初代培養したRac欠失顆粒細胞は神経突起の形成不全を呈し、Rac欠失外顆粒層の移植片培養にて、顆粒細胞の移動能の低下を確認した。Rac欠失顆粒細胞は、神経突起の形成不全が原因で移動能が低下し、内顆粒層への垂直移動が障害されるものと考えられた。
続いて申請者が作成した小脳顆粒層形成不全マウスにおいてRacの下流因子を同定する目的で、小脳顆粒層をマイクロアレイに供したところ、「Mid1」の発現低下を発見した。Mid1とは全身の正中部分で臓器形成不全をきたすOpitz G/BBB症候群の原因遺伝子である。Mid1の変異マウスは、小脳においてもその正中部分で顆粒層の形成不全を生じることが報告されている。申請者が作成したRacノックアウトマウスは小脳正中部分において、Mid1変異マウスよりも更に顕著に顆粒層形成不全を呈することが、Mid1はRacの下流で機能していることを更に示唆している。Opitz G/BBB症候群は、その発症機序が未だ完全には解明されておらず、本研究はその病態解明につながる可能性が十分にあると考えられた。
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