2014 Fiscal Year Research-status Report
コレステロール合成経路抑制による脂肪肝発症の新規機構の解明と治療法の開発
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26870533
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 助教 (30406136)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脂肪肝 / スタチン / HMG-CoA還元酵素 / NAFLD / クッパー細胞 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(目的) 肥満人口の増加に伴い、非アルコール性脂肪肝(NAFLD)患者が増加している。しかしNAFLDの病態の解明は十分ではない。加えてNAFLD患者の多くが脂質異常症を有しておりHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンを必要としている。スタチン投与により脂肪肝は不変あるいは改善するとされ、結論は一定していないが、我々の報告した肝細胞特異的HMGCR欠損マウスは顕著な脂肪肝を呈した。そこで本研究では肝細胞局所のHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な新規機序を解明し、またスタチンによって、肝細胞外組織でのHMGCRの阻害が脂肪肝を抑制する可能性を示すことを目的とした。(方法) 肝細胞外組織で脂肪肝発症に関わるものとして、肝臓内マクロファージ(クッパー細胞)がある。クッパー細胞を薬理学的に除去するとクッパー細胞による炎症と組織障害が減少し、脂肪肝誘導食負荷における肝障害が軽減することが知られている。そこで本報告時点でCre-loxPシステムを用いてマクロファージ(クッパー細胞)特異的HMGCR欠損(M-HMGCRKO)マウス作製を完了し、解析を行った。(結果) M-HMGCRKOマウスの腹腔マクロファージを単離して、その機能について検討した。この結果、単球から組織マクロファージへの分化能や、マクロファージの遊走能はいずれも50%低下していた。さらにki-67陽性のマクロファージの減少から増殖能の50%低下も認めた。マクロファージの貪食機能には変化が認められなかった。これらのことから、肝内マクロファージであるクッパー細胞浸潤の減少が予測された。次にM-HMGCRKOマウスに脂肪肝誘導食である高脂肪・高ショ糖食を負荷したところ、肝トリグリセリド含量は33%の低下傾向となった。(考察)M-HMGCRKOにおいては肝内へのマクロファージの浸潤の低下が予想され、これに伴い脂肪肝が改善する可能性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題においては、①肝細胞局所のHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な新規機序の解明と②肝細胞外組織(クッパー細胞や脂肪脂肪)でのHMGCRの阻害が脂肪肝を抑制する可能性を示すことを目的としている。現在までに②においてクッパー細胞におけるHMGCRの阻害が、クッパー細胞数の減少を介して、脂肪肝を抑制しうる可能性を示した。従って、3年間の助成期間において、本研究1年目においては全体の1/4から1/3程度は達成できたと考えているため、上記区分とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題においては、①肝細胞局所のHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な新規機序の解明と②肝細胞外組織(クッパー細胞や脂肪脂肪)でのHMGCRの阻害が脂肪肝を抑制する可能性を示すことを目的とした。現在までに②においてクッパー細胞におけるHMGCRの阻害が、クッパー細胞数の減少を介して、脂肪肝を抑制しうる可能性を示した。今後はHMGCRを抑制することで、この経路のどの分子がクッパー細胞数を減少させうるかを検討する必要がある。このほか①については、肝細胞特異的HMGCR欠損による脂肪肝の発症原因は、脂肪酸合成経路の最上流に位置する転写因子sterol regulatory element binding protein (SREBP) 1cに非依存性で、かつ非ステロール経路の抑制であることは、我々の先行研究で明らかになっているためこの、非ステロール産物を同定し、これを肝細胞特異的HMGCR欠損マウスに投与することで脂肪肝が改善するのかを確認する。②については、肝細胞以外に脂肪肝成立に関わるものは脂肪細胞からの脂肪酸やアディポサイトカインの肝臓への流入であることが知られている。従って、脂肪細胞特異的なHMGCR欠損マウスを作製して、この脂肪細胞を単離して、脂肪酸合成能やアディポサイトカインの分泌動態を確認する。これらを残りの助成期間に行う予定である。
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| Causes of Carryover |
本研究課題においては、①肝細胞局所のHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な新規機序の解明と②肝細胞外組織(クッパー細胞や脂肪脂肪)でのHMGCRの阻害が脂肪肝を抑制する可能性を示すことを目的とした。現在までに②においてクッパー細胞におけるHMGCRの阻害が、クッパー細胞数の減少を介して、脂肪肝を抑制しうる可能性を示したが、次年度以降上記①及び②の中で美遂行の研究計画があるため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本研究課題においては、①肝細胞局所のHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な新規機序の解明と②肝細胞外組織(クッパー細胞や脂肪脂肪)でのHMGCRの阻害が脂肪肝を抑制する可能性を示すことを目的とした。②において今後はHMGCRを抑制することで、この経路のどの分子がクッパー細胞数を減少させうるかを検討する。このほか①については、肝細胞特異的HMGCR欠損による脂肪肝の発症原因である、非ステロール産物を同定し、これを肝細胞特異的HMGCR欠損マウスに投与することで脂肪肝が改善するのかを確認する。②については、肝細胞以外に脂肪肝成立に関わるものは脂肪細胞からの脂肪酸やアディポサイトカインの肝臓への流入であることが知られている。従って、脂肪細胞特異的なHMGCR欠損マウスを作製して、この脂肪細胞を単離して、脂肪酸合成能やアディポサイトカインの分泌動態を確認する。これらを行うために助成金を使用する予定である。
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[Journal Article] Plasma cholesterol-lowering and transient liver dysfunction in mice lacking squalene synthase in the liver2015
Author(s)
Nagashima S, Yagyu H, Tozawa R, Tazoe F, Takahashi M, Kitamine T, Yamamuro D, Sakai K, Sekiya M, Okazaki H, Osuga J, Honda A, Ishibashi S.
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Journal Title
J Lipid Res
Volume: 56
Pages: 998-1005
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Successful pregnancy outcomes in a patient with type A insulin resistance syndrome2015
Author(s)
Enkhtuvshin B, Nagashima S, Saito N, Wakabayashi T, Ando A, Takahashi M, Sakai K, Yamamuro D, Nagasaka S, Tamemoto H, Ishibashi S.
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Journal Title
Diabet Med
Volume: 32
Pages: e16-e19
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Absence of Nceh1 augments 25-hydroxycholesterol-induced ER stress and apoptosis in macrophages.2014
Author(s)
Sekiya M, Yamamuro D, Ohshiro T, Honda A, Takahashi M, Kumagai M, Sakai K, Nagashima S, Tomoda H, Igarashi M, Okazaki H, Yagyu H, Osuga J, Ishibashi S
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Journal Title
J Lipid Res
Volume: 55
Pages: 2082-2092
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Critical role of neutral cholesteryl ester hydrolase 1 in cholesteryl ester hydrolysis in murine macrophages.2014
Author(s)
Sakai K, Igarashi M, Yamamuro D, Ohshiro T, Nagashima S, Takahashi M, Enkhtuvshin B, Sekiya M, Okazaki H, Osuga J, Ishibashi S
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Journal Title
J Lipid Res
Volume: 55
Pages: 2033-2040
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 肝臓特異的スクアレン合成酵損欠損マウスの血中・肝脂質代謝と肝機能の検討2014
Author(s)
永島秀一, 野牛宏晃, 兎澤隆一, 田副文子, 高橋学, 坂井謙斗, 山室大介, エンフトウシュン・ボロルマー , 関谷元博, 岡崎啓明, 大須賀淳一, 石橋俊
Organizer
日本動脈硬化学会総会・学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2014-07-10 – 2014-07-11
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[Presentation] 肝臓特異的スクアレン合成酵素欠損マウスの血中・肝脂質代謝と肝機能の検討2014
Author(s)
永島秀一, 野牛宏晃, 兎澤隆一, 田副文子, 高橋学, 坂井謙斗, 山室大介, エンフトウシュン・ボロルマー , 関谷元博, 岡崎啓明, 大須賀淳一, 石橋俊
Organizer
日本臨床分子医学会学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2014-04-11 – 2014-04-12
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