2016 Fiscal Year Research-status Report
コレステロール合成経路抑制による脂肪肝発症の新規機構の解明と治療法の開発
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26870533
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 講師 (30406136)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脂肪肝 / HMG-CoA還元酵素 / スタチン / マクロファージ / クッパー細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝/脂肪肝炎(NAFLD/NASH)患者が増加しているが、この病態の理解や治療法の解明は十分ではない。加えてこれらの患者の多くが脂質異常症を有しておりコレステロール合成経路のHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンを必要とする。これまでの報告ではスタチンにより脂肪肝が悪化することはないとされているが、当講座では肝細胞特異的HMGCR欠損マウスが顕著な脂肪肝を呈することを報告した。この矛盾は肝細胞と肝細胞以外で脂肪肝発症に関わるとされる肝臓内のマクロファージであるクッパー細胞や脂肪細胞におけるHMGCRの阻害の差異に起因する可能性があり、①肝細胞特異的なHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な機序の解明と、②マクロファージ特異的HMGCR欠損マウスと脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスを作成して脂肪肝に抵抗性であるかを調べることを本研究の目的とした。これまでの実績として主にマクロファージ特異的HMGCR欠損マウスを作製し、以下のような表現型が得られた。
A. 欠損マウスのマクロファージは遊走能が49%、増殖能が34.8%低下していた。また肝細胞周囲に浸潤したクッパー細胞数の減少が認められた。
B. 脂肪肝誘導食を負荷した後の欠損マウスと対照マウスの体重、肝臓及び肪組織の重量に差異は認められなかったが、欠損マウスの肝臓トリグリセリド含量は対照マウスと比較し81.2%の低下、コレステロール含量は19.7%の低下を認めた。また空腹時血糖は35.9%の低下、空腹時インスリンは54.6％の有意な低下を認めた。ブドウ糖負試験においても欠損マウスでは有意に血糖値の上昇率が低下していた。
以上よりクッパー細胞のHMGCRを欠損させると脂肪肝が抑制され、それに伴い耐糖能も改善した。これにはクッパー細胞の遊走能などの機能抑制が関与している可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究課題においては①肝細胞特異的なHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な機序の解明と、②マクロファージ特異的HMGCR欠損マウスと脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスを作成して脂肪肝に抵抗性であるかを調べることを目的としている。このなかで主に②のマクロファージ特異的HMGCR欠損マウスの解析を行い、肝内マクロファージであるクッパー細胞の脂肪肝発症における機序を示すことがおおむねできていると考えており、また新たに耐糖能異常の改善といった表現型も見出している。しかしながら①や②の脂肪細胞特異的なHMGCR欠損の研究進捗が遅延しており、研究助成期間4年のなかでの3年間の上記研究成果を考えた場合、上記区分とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題では①肝細胞特異的なHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な機序の解明と、②マクロファージ特異的HMGCR欠損マウスと脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスを作成して脂肪肝に抵抗性であるかを調べることを目的としている。このなかで①については肝細胞特異的HMGCR欠損による脂肪肝の発症の機序の同定と、②についてはCre-lox pシステムにより脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスを作製し、脂肪肝抑制の表現型を示すかを確認する。
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| Causes of Carryover |
本研究課題では①肝細胞特異的なHMGCR阻害による脂肪肝発症の詳細な機序の解明と、②マクロファージ特異的HMGCR欠損マウスと脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスを作成して脂肪肝に抵抗性であるかを調べることを目的としている。このなかで主に②のマクロファージ特異的HMGCR欠損マウスの解析が施行できているが、これに加えて、①と②脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスの解析を行う必要があるため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
②のマクロファージ特異的HMGCR欠損マウスの解析についてはさらに、腹腔マクロファージではなく、直接肝クッパー細胞を単離して、その浸潤の多寡、クッパー細胞の機能、炎症惹起性を調べ、HMGCR欠損とこれらの変化を結びつける分子機序を明らかにする。また①については肝細胞特異的HMGCR欠損による脂肪肝の発症は、脂肪酸合成系路の最上流に位置するsterol regulatory element binding protein (SREBP) 1cに非依存的で、かつ非ステロール経路の抑制であることは我々の先行研究で明らかになっているため、この経路の同定と、また欠乏している代謝産物を投与することで脂肪肝が抑制されるかを確認する。②についてはCre-lox pシステムにより脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスを作製し、脂肪肝抑制の表現型を示すかを確認し、そうであればその機序を解明する。
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