2017 Fiscal Year Annual Research Report
Myeliod specific inhibition of cholesterol synthesis ameliorates insulin sensitivity and hepatic steatosis.
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26870533
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 講師 (30406136)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | HMG-CoA還元酵素 / スタチン / 脂肪肝 / 糖尿病 / マクロファージ / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝患者の多くが脂質異常症を有し、コレステロール合成経路のHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンを必要としている。スタチンにより脂肪肝が悪化するという報告はないが、当講座は肝細胞特異的HMGCR欠損(L-HMGCRKO)マウスが顕著な脂肪肝を呈することを報告した。この矛盾は肝細胞と、肝細胞以外で脂肪肝発症に関わるとされる肝内マクロファージ(Mac)のクッパー細胞あるいは脂肪組織などにおけるHMGCR抑制の差異による可能性があり、①L-HMGCRKOマウスの脂肪肝発症の詳細な機序の解明と、②Mac特異的HMGCR欠損マウスと脂肪細胞特異的HMGCR欠損マウスを作成して脂肪肝に抵抗性であるかを調べることを本研究の目的とした。これまでの実績として主にMac特異的HMGCR欠損マウスの解析結果を示す。
A.高脂肪食負荷後の肝臓のクッパー細胞数は対照と比べて差異がなかった。一方で脂肪組織のMacは減少していた。B.高脂肪食負荷後の欠損マウスの肝臓トリグリセリド含量は対照と比較し81.2%低下していた。体重や各種臓器重量に差異は認められなかったが、欠損マウスでは空腹時血糖は35.9%の低下、空腹時インスリンは54.6％の低下を認めた。C.高脂肪食群の肝臓、脂肪組織、筋組織でのインスリンシグナルをインスリン刺激によるAKTのリン酸化の程度で調べると、脂肪組織と筋組織において欠損マウスでは対照と比較し2～3倍亢進していた。D.欠損マウスの脂肪組織の炎症性サイトカインの遺伝子発現は低下していたが、肝臓では差異がなかった。
以上よりMacでHMGCRを欠損させると脂肪肝が抑制されたが、肝クッパー細胞ではなく、脂肪組織や筋組織へのMac集積の低下と炎症反応の減弱がインスリン感受性改善に寄与し、血中インスリン濃度の低下により脂肪肝が改善したと考えられた。
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Research Products
(2 results)
