睡眠覚醒ダイナミクスの設計原理の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26870858
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 砂川 玄志郎 国立研究開発法人理化学研究所, 多細胞システム形成研究センター, 研究員 (70710250)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 睡眠恒常性 / Nr3a / SSS / カルシウムイオン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では睡眠覚醒ダイナミクスの設計原理を明らかにする2つの発見に至った。ひとつはNMDA受容体ファミリーの１つであるNr3a遺伝子と覚醒時間の関係性である。NMDA受容体は精神疾患との関連がわかっているが、睡眠との関連は明らかになっていなかった。そこで、7つのNMDA受容体遺伝子をそれぞれノックアウトした動物を作製し、非侵襲睡眠覚醒表現型解析システム（SSS; Snappy Sleep Stager）で睡眠表現型を評価したところNr3a遺伝子をノックアウトすると睡眠時間が減ることを突き止めた（Sunagawa et al., 2016, Cell Reports.）。本研究は睡眠恒常性への理解を深めたのにとどまらず、個体レベルでシステムバイオロジーの手法を実現した初めての研究といえる。さらに、包括的に睡眠恒常性を理解するために、コンピューターで睡眠モデルを作成し、睡眠恒常性に関連する構成要素を予測する手法をとった。これが２つ目の成果であるカルシウムイオンの動態を制御している経路が睡眠時間に影響を与えていることの発見につながった。カルシウムイオン関連経路が睡眠恒常性に重要であることが予測されたため、関連する全ての遺伝子を、それぞれノックアウトしたマウスを作製し、SSSで睡眠表現型を解析したところ、Cacna1g、Cacna1h（電位依存性カルシウムチャネル）、Kcnn2、Kcnn3（カルシウム依存性カリウムチャネル）、Camk2a、Camk2b（カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ）をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に短いことが、Atp2b3（カルシウムポンプ）をノックアウトしたマウスの睡眠時間が、野生型のマウスと比べて顕著に長いことがわかった（Tatsuki et al., 2016, Neuron）。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of Ca2+-Dependent Hyperpolarization in Sleep Duration in Mammals. (2016)
  • Author(s): 1.Tatsuki, F., Sunagawa, G.A., Shi, S., Susaki, E.A., Yukinaga, H., Perrin, D., Sumiyama, K., Ukai-Tadenuma, M., Fujishima, H., Ohno, R., Tone, D., Ode, K.L., Matsumoto, K., Ueda, H.R.
  • Journal Title: Neuron Volume: 90 Pages: 70-85
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.032
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mammalian Reverse Genetics without Crossing Reveals Nr3a as a Short-Sleeper Gene. (2016)
  • Author(s): 2.Sunagawa, G.A., Sumiyama, K., Ukai-Tadenuma, M., Perrin, D., Fujishima, H., Ukai, H., Nishimura, O., Shi, S., Ohno, R., Narumi, R., Shimizu, Y., Tone, D., Ode, K.L., Kuraku, S., Ueda, H.R.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 14 Pages: 662-677
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.12.052
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Screening complex organismal level biological systems : sleep and hibernation (2016)
  • Author(s): Genshiro A. Sunagawa.
  • Organizer: SRI Biosciences Division seminar
  • Place of Presentation: SRI・サンフランシスコ・アメリカ
  • Year and Date: 2016-07-29
• [Presentation] Toward hypometabolic organ preservation: the development of stable induction method for mouse torpor. (2016)
  • Author(s): Genshiro A. Sunagawa, Masayo Takahashi.
  • Organizer: The 15th Congress of the Japanese Society for Regenerative Medicine
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・大阪市・大阪府
  • Year and Date: 2016-03-19
• [Presentation] Screening complex biological systems at organismal level: sleep and hibernation. (2016)
  • Author(s): Genshiro A. Sunagawa.
  • Organizer: Kanazawa University Brain/Liver Interface Medicine Research Center Symposium
  • Place of Presentation: 金沢大学・金沢市・石川県
  • Year and Date: 2016-03-07
  • Invited
• [Presentation] Next-generation Sleep Phenotyping System for Mice. (2015)
  • Author(s): Genshiro A. Sunagawa, Hiroki R. Ueda.
  • Organizer: The 38th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: 国際会議場・神戸市・兵庫県
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Remarks] 次世代型逆遺伝学による睡眠遺伝子Nr3aの発見
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2016/20160108_1/
• [Remarks] なぜ私たちは眠るか ～眠りの素は細胞内カルシウム？～
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20160318/