2016 Fiscal Year Research-status Report
統合失調症においてストレスがテロメア短縮を引き起こす分子基盤の解明
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26870878
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (10549421)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | テロメア / 統合失調症 / 抗精神病薬 / 海馬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの研究成果として、第二世代抗精神病薬を投与したマウスの海馬でテロメアの伸長が確認され、その背景に5-HT2A受容体拮抗作用によるBDNFの増加が関連することを明らかにした。本年度はこれらの結果を受け、第二世代抗精神病薬の海馬でのテロメア伸長効果がその抗精神病作用に関与しているかについて検討した。まず、統合失調症のモデルマウスとして3週齢から8週齢まで社会的隔離飼育ストレスを負荷したモデルを作成し、行動量増加、社会性行動の低下、認知機能障害、PPI障害など統合失調症様行動障害を呈することを明らかにした。これらのマウスに、第二世代抗精神病薬としてリスペリドンを6週齢から8週齢まで投与した群、またリスペリドンとテロメラーゼ阻害剤である3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン（AZT）を併用投与した群を作成し、同様の行動試験を行った。その結果、リスペリドンの投与は上記の行動異常を改善したが、AZTを併用投与すると社会性行動の低下、認知機能障害、PPI障害に対するリスペリドンの改善効果は消失した。一方で、行動量の増加に関しては、リスペリドンの改善効果をAZTは失効しなかった。これらの一連の結果は、第二世代抗精神病薬による陰性症状及び認知機能障害への治療効果の背景には、テロメアの伸長効果があり、陽性症状の改善効果には関与していない可能性が示唆するものである。テロメア伸長効果をもたない第一世代抗精神病薬では陽性症状への治療効果しか示さないことも、本研究結果と一致する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね順調である。本年度は第二世代抗精神病薬によるテロメア伸長効果が治療効果にどのように関与しているのかについて明らかにした。本結果は既存の抗精神病薬に関する知見とも合致し、本研究課題においても重要な部分を占めるものであるため、大きな進展である。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度以降は、第二世代抗精神病薬によるテロメア伸長がどのような神経科学的な変化を生じるかについて、神経新生などの組織化学的解析を行う予定である。海馬のどのような細胞種においてテロメア伸長が生じているかについても検討を行いたい。さらに、ストレス負荷マウスの海馬において有意に発現変動した分子について、テロメア長の変動、及び抗精神病薬治療効果との検討も併せて行う予定である。
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| Causes of Carryover |
予定していた学会参加を取りやめたため、旅費が申請額よりも少なく済んだ。また、予定していた遺伝子ノックアウト実験などは実験の都合上、来年度以降に行う事になったため、当初の計画よりも物品費が少なく済んだ。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
来年度以降は、本課題で得たデータを元に学会発表など成果公表を行う予定であり、旅費を多く使用する予定である。また、延期したノックアウト実験なども行う予定のため、その実験にかかる物品費として前年度未使用額も合わせて執行する予定である。
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[Journal Article] The regulation of soluble receptor for AGEs contributes to carbonyl stress in schizophrenia.2016
Author(s)
Miyashita M, Watanabe T, Ichikawa T, Toriumi K, Horiuchi Y, Kobori A, Kushima I, Hashimoto R, Fukumoto M, Koike S, Ujike H, Arinami T, Tatebayashi Y, Kasai K, Takeda M, Ozaki N, Okazaki Y, Yoshikawa T, Amano N, Washizuka S, Yamamoto H, Miyata T, Itokawa M, Yamamoto Y, Arai M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 479
Pages: 447-452
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] High-dose pyridoxamine add-on treatement for schizophrenia with enhanced carbonyl stress.2016
Author(s)
Miyashita M, Arai M, Toriumi K, Ichikawa T, Horiuchi Y, Kobori A, Takahashi K, Tokunaga T, Ishimoto K, Yuzawa H, Usami S, Yoshikawa T, Okazaki Y, Washizuka S, Amano N, Takizawa S, Miyata T, Itokawa M.
Organizer
Neuroscience 2016
Place of Presentation
San Diego Convention Center（USA）
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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