Study on molecular mechanism for telomere shortening induced by stress exposure on schizophrenia

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26870878
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (10549421)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: テロメア / 抗精神病薬 / 統合失調症 / 神経新生

Outline of Annual Research Achievements

テロメアが短くなるほど細胞の分裂活性が抑制されていくことから、テロメア長は細胞の分裂可能回数を規定していると言われている。前年度までの解析の結果、第二世代抗精神病薬が海馬においてテロメア伸長を促す可能性が示唆されたことから、海馬の神経新生におけるテロメア伸長作用について組織学的に検討を行った。前年と同様に、統合失調症のモデルマウスとして3週齢から8週齢まで社会的隔離飼育ストレスを負荷し、第二世代抗精神病薬としてリスペリドンを6週齢から8週齢まで投与した群、またリスペリドンとテロメラーゼ阻害剤である3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン（AZT）を併用投与した群を作成した。8週齢時に、5-bromo-2'-deoxyuridine（BrdU, 75mg/kg）を２時間おきに３回腹腔投与し、最終投与24時間後、脳を取り出し、免疫組織化学染色を行った。その結果、社会的隔離飼育ストレスにより、海馬での神経新生は有意に減少しており、その減少はリスペリドンの投与により改善することが明らかとなった。また、この時の海馬におけるテロメア長は短縮しており、BDNFの減少、テロメラーゼ（TERT）発現量の減少も併せて検出され、これらもリスペリドンにより改善することが示された。しかしながら、テロメア伸長酵素テロメラーゼの阻害剤AZTの併用投与された群においては、神経新生の減少およびテロメア長短縮に対するリスペリドンの効果が失われた。これらの結果は、テロメア短縮海馬における神経新生の減少に関連していることを示唆する結果であり、実際に統合失調症患者において海馬での神経新生が有意に減少しているという既存の臨床学的な報告とも一致する結果である。

Research Products

• [Journal Article] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate. (2018)
  • Author(s): Toriumi K, Tanaka J, Mamiya T, Alkam T, Kim HC, Nitta A, Nabeshima T.
  • Journal Title: Behav Brain Res Volume: 339 Pages: 207-214
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pyridoxamine: A novel treatment for schizophrenia with enhanced carbonyl stress. (2018)
  • Author(s): Itokawa M, Miyashita M, Arai M, Dan T, Takahashi K, Tokunaga T, Ishimoto K, Toriumi K, Ichikawa T, Horiuchi Y, Kobori A, Usami S, Yoshikawa Y, Amano N, Washizuka S, Okazaki Y, Miyata T.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci Volume: 72 Pages: 35-44
  • DOI: 10.1111/pcn.12613
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein kinase C δ gene depletion protects against methamphetamine-induced impairments in recognition memory and ERK1/2 signaling via up-regulation of glutathione peroxidase-1 gene. (2018)
  • Author(s): Tran TV, Shin EJ, Nguyen LTL, Lee Y, Kim DJ, Jeong JH, Jang CG, Nah SY, Toriumi K, Nabeshima T, Yamada K, Kim HC.
  • Journal Title: Mol Neurobiol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0638-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Foxp1 regulation of neonatal vocalizations via cortical development. (2017)
  • Author(s): Usui N, Araujo DJ, Kulkarni A, Co M, Ellegood J, Harper M, Toriumi K, Lerch JP, Konopka G.
  • Journal Title: Genes Dev Volume: 31 Pages: 2039-2055
  • DOI: 10.1101/gad.305037.117
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Foxp1 in forebrain pyramidal neurons controls gene expression required for spatial learning and synaptic plasticity. (2017)
  • Author(s): Araujo DJ, Toriumi K, Escamilla C, Kulkarni A, Anderson A, Harper M, Usui N, Ellegood J, Lerch J, Birnbaum S, Tucker H, Powell C, Konopka G.
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 2017 Pages: 10917-10931
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1005-17.2017
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] グリオキサラーゼI欠損マウス脳内のメチルグリオキサールの測定 (2017)
  • Author(s): 小池伸，西本翔一，川村久美子，鳥海和也，新井誠，小笠原裕樹
  • Organizer: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会
• [Presentation] Effect of deficiency of vitamin B6 on mouse behavior and monoaminergic system. (2017)
  • Author(s): Toriumi K, Miyashita M, Horiuchi Y, Nohara I, Obata N, Konopka G, Itokawa M, Dan T, Miyata T, Arai M.
  • Organizer: WPA XVII World Congress of Psychiatry
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 公益財団法人東京都医学総合研究所 研究者実績検索 鳥海和也
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research_search/?authName=%E9%B3%A5%E6%B5%B7%E5%92%8C%E4%B9%9F&startyear=&endyear=2018&title=&journal=&match=0&ppage=10#
• [Remarks] 公益財団法人東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/index.html