2015 Fiscal Year Annual Research Report
造血器腫瘍におけるSETBP1変異体の機能解析と治療応用
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26893051
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 大地 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (80735746)
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| Project Period (FY) |
2014-08-29 – 2016-03-31
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / エピジェネティクス / 形質転換 / TGFβ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄異形成症候群（MDS）は予後不良な疾患であり急性骨髄性白血病（AML）に形質転換することが知られているが、その詳細なメカニズムは十分に解明されていない。申請者はこれまでに作成したASXL1変異体を用いたMDSモデルマウスを用いて、MDSクローンがSETBP1遺伝子変異を獲得することで形質転換することを臨床サンプル、ならびに細胞株・マウスを用いた実験により明らかとした。また、病態メカニズムを明らかにすることで新たな治療ターゲットの可能性を示した。本研究により明らかにした概要は、(1)SETBP1変異はMDS検体においてASXL1変異MDSと有意に共存し統計学的に優位な予後不良因子でありAMLへの形質転換に関与する。(2)細胞株を用いた実験でSETBP1変異はアポトーシス抑制、分化抑制に寄与する。(3)マウス骨髄移植モデルによりASXL1変異/SETBP1変異双方を発現した造血幹細胞はMDSではなくAMLを惹起する。(4)そのメカニズムとしてPP2Aの抑制、HOAX遺伝子の発現誘導、TGFβシグナルの抑制の3つが複合的に関与していることを示した。
これらの知見は、MDSからAMLへの形質転換のメカニズムの一端を示しただけでなく、きわめて予後不良である形質転換後の治療ターゲットとなりうるパスウェイを同定した点で今後大きな発展が期待される。そのためにはさらに詳細なメカニズムの解析が必要であるが、申請者のこれまでの研究内容からヒストンアセチル化の観点からの治療応用が望まれる。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS.2015
Author(s)
Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
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Journal Title
Leukemia
Volume: 29
Pages: 847-57
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Novel roles of ASXL1 in epigenetic regulation2015
Author(s)
Daichi Inoue, Sayuri Horikawa, Hirotaka Matsui. Reina Nagase, Makoto Saika, Kimihito Kawabata, Susumu Goyama, Toshio Kitamura
Organizer
ISEH 44th Annual Scientific Meeting
Place of Presentation
国立京都国際会館（京都府・京都市）
Year and Date
2015-09-18 – 2015-09-18
Int'l Joint Research
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