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2015 Fiscal Year Annual Research Report

EGFレセプター二量体界面を標的としたプローブの創製と新規二量化阻害剤の探索

Research Project

Project/Area Number 26893061
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

水口 貴章  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (30732557)

Project Period (FY) 2014-08-29 – 2016-03-31
KeywordsEGFレセプター / 環状ペプチド / フルオレセイン標識 / 二量化阻害 / 二量体化アーム / 細胞内輸送 / 抗がん薬リード / 共焦点レーザー顕微鏡
Outline of Annual Research Achievements

EGFレセプターは、一般の細胞では増殖や分化など多くの重要な生命現象に関わっている一方で、多くのがん細胞で過剰発現しており、その無秩序な活性化が細胞の異常増殖に関連している。本研究では、EGFレセプターの活性化に必須のイベントである細胞外領域の二量化に着目した「二量化阻害」という新たな作用機序の抗EGFレセプター阻害薬リード創製を目的としている。本課題では、これまでに見出したEGFレセプター二量体阻害環状ペプチド1の構造最適化を指向したツール開発として、EGFレセプターの二量体界面に結合する新規ケミカルプローブを創製することを目指した。
平成27年度は、これまでの研究成果を基に、EGFレセプター発現型のヒト上皮系がん細胞上で環状ペプチド1と競合作用を示す蛍光標識体を検討した。その結果、環状ペプチド1のN末端にフルオレセインを標識したペプチド2を上皮系がん細胞の一つである類表皮癌由来細胞において生理条件下、環状ペプチド1と競合させることに成功した。競合の程度は蛍光量の減少量として捉えることができたため、本フルオレセイン標識ペプチド2は環状ペプチド1の構造最適化研究および新規二量化阻害活性分子の探索に応用できると期待される。
また、本フルオレセイン標識ペプチド2は、共焦点レーザー顕微鏡観察の結果、ヒト上皮系がん細胞に作用させると、細胞内のいくつかの小胞よりフルオレセイン由来の蛍光で染色される現象が観察された。そのため、本フルオレセイン標識ペプチドが生理条件下、細胞内に取り込まれることが示唆された。本現象とEGFレセプターとの関連性については、さらなる詳細な実験と検証が必要であるが、環状ペプチド1及び2は新たな細胞内輸送分子として応用できることを見出した。
さらに上記フルオレセイン標識ペプチドの改変した化合物の中から、細胞内に取り込まれる改変ペプチドを数種類見出すことに成功した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (12 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Functional Evaluation of Fluorescent-Labeled Derivatives of an Inhibitory Peptide against EGF Receptor Dimerization2016

    • Author(s)
      Mizuguchi T., Toyama K., Ishida Y., Nomura W., Tamamura H.
    • Journal Title

      Peptide Science

      Volume: 2015 Pages: 41-42

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Studies on a Novel Delivery Peptide Derived from the Dimerization Arm of EGF Receptor2016

    • Author(s)
      Toyama K., Mizuguchi T., Ishida Y., Nomura W., Tamamura H.
    • Journal Title

      Peptide Science

      Volume: 2015 Pages: 249-250

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Studies on Identification of Active Sites of an Inhibitory Cyclic Peptide against EGF Receptor Dimerization2015

    • Author(s)
      Mizuguchi T, Yamazaki Y, Kobayashi K, Ooe H, Iida M, Ninomiya R, Saito K, Akaji K, Tamamura H.
    • Journal Title

      Peptide Science

      Volume: 2014 Pages: 163-164

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] EGF受容体の二量体化アームを基盤とした新規細胞内輸送ペプチドに関する研究2016

    • Author(s)
      外山桂、水口貴章、野村渉、玉村啓和
    • Organizer
      日本薬学会第136回年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-27 – 2016-03-29
  • [Presentation] Studies on cyclic peptides for the development of potent dimerization inhibitors against the EGF receptor2016

    • Author(s)
      Takaaki Mizuguchi, Kei Toyama, Wataru Nomura, Kenichi Akaji, Hirokazu Tamamura
    • Organizer
      The 8th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
    • Place of Presentation
      Center for Learning and Innovation Takeda Pharmaceutical Company, Ltd.
    • Year and Date
      2016-01-21 – 2016-01-22
  • [Presentation] Studies on new intracellular delivery peptides based on the dimerization arm sequence of the EGF receptor2016

    • Author(s)
      Kei Toyama, Takaaki Mizuguchi, Yusuke Ishida, Wataru Nomura, and Hirokazu Tamamura
    • Organizer
      The 8th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
    • Place of Presentation
      Center for Learning and Innovation Takeda Pharmaceutical Company, Ltd.
    • Year and Date
      2016-01-21 – 2016-01-22
  • [Presentation] 上皮成長因子受容体の「二量体化アーム」を基盤とした新規抗がん薬開発に向けた環状ペプチドに関する研究2015

    • Author(s)
      水口貴章、外山桂、石田有佑、野村渉、玉村啓和
    • Organizer
      第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      幕張国際研修センター(幕張)
    • Year and Date
      2015-11-25 – 2015-11-27
  • [Presentation] Functional Evaluation of Fluorescent-Labeled Derivatives of an Inhibitory Peptide against EGF Receptor Dimerization2015

    • Author(s)
      Takaaki Mizuguchi, Kei Toyama, Yusuke Ishida, Wataru Nomura, and Hirokazu Tamamura
    • Organizer
      第52回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      平塚市民会館(平塚)
    • Year and Date
      2015-11-16 – 2015-11-18
  • [Presentation] Studies on a Novel Delivery Peptide Derived from the Dimerization Arm of EGF Receptor2015

    • Author(s)
      Kei Toyama, Takaaki Mizuguchi, Yusuke Ishida, Wataru Nomura, and Hirokazu Tamamura
    • Organizer
      第52回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      平塚市民会館(平塚)
    • Year and Date
      2015-11-16 – 2015-11-18
  • [Presentation] 蛍光プローブを用いたEGFレセプター二量体化阻害ペプチドの機能評価2015

    • Author(s)
      外山桂、水口貴章、石田有佑、野村渉、玉村啓和
    • Organizer
      創薬懇話会2015
    • Place of Presentation
      徳島大学(鳴門)
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-03
  • [Presentation] EGFレセプター二量化阻害ペプチドの蛍光標識体の合成と機能評価2015

    • Author(s)
      水口貴章、外山桂、石田有佑、野村渉、玉村啓和
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
    • Place of Presentation
      東北大学(仙台)
    • Year and Date
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [Remarks] 東京医科歯科大学 生体材料工学研究所 メディシナルケミストリー分野

    • URL

      http://tamamura-tmd.sakura.ne.jp/kenkyu/gyoseki/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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