稀なゲノムコピー数変異に着目した統合失調症の分子病態研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893108
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 久島 周 名古屋大学, 高等研究院(医), 特任助教 (00732645)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2015-03-31
• Keywords: ゲノムコピー数変異 / シナプス

Outline of Annual Research Achievements

①大規模CNVを持つ患者の臨床表現型解析：1q21.1欠失、3q29欠失、16p13重複、22q11.2欠失など、統合失調症との関連が明確化している大規模CNVについて表現型の確認を実施した。1q21.1欠失では知的障害、3q29欠失で低出生体重、先天性心奇形、22q11.21欠失では先天性心疾患、難聴、口蓋裂、知的障害、てんかん等を確認した。また22q11.2欠失では15名中少なくとも4名で治療抵抗性を示した。

②CNV の家系解析：患者の両親からゲノムが得られた場合、同様にCNV解析を実施し、de novoか否かの確認を実施した。その結果、3q29欠失、22q11.2欠失がde novo変異であることが確認でき、その病的意義を支持する所見を得た。これら家系では、精神疾患の家族歴を認めなかった。

③統合失調症の遺伝子ネットワーク障害の特定：統合失調症の病態にシナプス機能障害の存在が示唆されていることから、バイオインフォマティクスの手法を用いて確認を行った。まず、公開されているデータベースからシナプスに関連した遺伝子セットを得た。次に、gene set enrichment解析を実施し、患者の稀なCNVが健常者のものと比較して、シナプス関連遺伝子に集積しているか検討した。その結果、プレシナプス側とポストシナプス側の両方で患者CNVの有意な集積を確認できた。またRNA結合タンパクFMRPのターゲット遺伝子、カルシウムシグナリングに関連した遺伝子でも患者CNVの有意な集積を確認し、これらネットワークが統合失調症の病態に関連することを明らかにした。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Identification of Rare, Single-Nucleotide Mutations in NDE1 and Their Contributions to Schizophrenia Susceptibility (2015)
  • Author(s): Kimura, H. Tsuboi, D. Wang, C. Kushima, I. Koide, T. Ikeda, M. Iwayama, Y. Toyota, T. Yamamoto, N. Kunimoto, S. Nakamura, Y. Yoshimi, A. Banno, M. Xing, J. Takasaki, Y. Yoshida, M. Aleksic, B. Uno, Y. Okada, T. Iidaka, T. Inada, T. Suzuki, M. Ujike, H. Kunugi, H. Kato, T. Yoshikawa, T. Iwata, N. Kaibuchi, K. Ozaki, N.
  • Journal Title: Schizophrenia bulletin Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Replication of enhanced carbonyl stress in a subpopulation of schizophrenia. (2014)
  • Author(s): Miyashita M, Arai M, Yuzawa H, Niizato K, Oshima K, Kushima I, Hashimoto R, Fukumoto M, Koike S, Toyota T, Ujike H, Arinami T, Kasai K, Takeda M, Ozaki N, Okazaki Y, Yoshikawa T, Amano N, Miyata T, Itokawa M.
  • Journal Title: Psychiatry and clinical neurosciences. Volume: 68 Pages: 83-4
  • DOI: 10.1111/pcn.12081.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Novel rare variants in F-box protein 45 (FBXO45) in schizophrenia. (2014)
  • Author(s): Wang C, Koide T, Kimura H, Kunimoto S, Yoshimi A, Nakamura Y, Kushima I, Banno M, Kawano N, Takasaki Y, Xing J, Noda Y, Mouri A, Aleksic B, Ikeda M, Okada T, Iidaka T, Inada T, Iwata N, Ozaki N.
  • Journal Title: Schizophrenia research Volume: 157 Pages: 149-56
  • DOI: 10.1016/j.schres.2014.04.032.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Resequencing and association analysis of PTPRA, a possible susceptibility gene for schizophrenia and autism spectrum disorders. (2014)
  • Author(s): Xing J, Wang C, Kimura H, Takasaki Y, Kunimoto S, Yoshimi A, Nakamura Y, Koide T, Banno M, Kushima I, Uno Y, Okada T, Aleksic B, Ikeda M, Iwata N, Ozaki N.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Pages: e112531
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112531.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 統合失調症のゲノムコピー数変異（CNV）解析 (2015)
  • Author(s): 久島周、Branko Aleksic、椎野智子、吉見陽、國本正子、森大輔、大矢友子、有岡祐子、前田拓志、木村大樹、Chenyao Wang、Jingrui Xing、高崎 悠登、石塚佳奈子、尾崎紀夫
  • Organizer: 第10回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-03-27 – 2015-03-27
  • Invited