2015 Fiscal Year Annual Research Report
新たなp53の機能であるタンパク質合成の制御機構の解明と新規抗癌ターゲットの発見
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26893181
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
難波 卓司 高知大学, 教育研究部総合科学系複合領域科学部門, 特任助教 (10729859)
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| Project Period (FY) |
2014-08-29 – 2016-03-31
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| Keywords | p53 / 小胞体 / IRE1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌抑制遺伝子p53がどのような機構で小胞体の機能制御、特にIRE1の発現を制御しているかについて検討を行った。まず、他の代表的な小胞体ストレスセンサーであるPERK及びATF6経路の活性化にp53が与える影響を調べたところ、p53はこれらの経路に影響を与えなかった。この結果から、p53はIRE1の発現を小胞体ストレス応答経路を介さずに制御していることが示唆された。次にp53の機能喪失によるIRE1の発現上昇の機構を検討した。その結果、mRNAの発現調節ではなく、タンパク質レベルで行われていることを新たに発見した。その分子機構を解析したところ、IRE1をユビキチン化するsynoviolin1とIRE1の結合をp53が促進していることが明らかになった。つまり、p53の機能喪失によりIRE1のユビキチン化が抑制され、IRE1の分解が阻害されることでIRE1の発現量が上昇することが考えられる。以上の研究結果より、多くの癌細胞でみられるp53の機能喪失により、IRE1のプロテアソームでの分解が抑制されIRE1の発現量が増加することを示唆した。さらに、このIRE1の発現増加による小胞体機能の亢進は、癌細胞を低栄養や虚血といった様々なストレスに体する耐性を獲得することに重要であることが考えられる。故にIRE1経路の阻害は癌細胞の生育を選択制に阻害するような抗癌剤のターゲットとなることが予想される。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Loss of p53 enhances the function of the endoplasmic reticulum through activation of the IRE1α/XBP1 pathway.2015
Author(s)
Namba, T., Chu, K., Kodama, K., Byun, S., Yoon, KW., Hiraki, M., Mandinova, A., and Lee, S. W.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 24
Pages: 19990-20001
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Small-Molecule Reactivation of Mutant p53 to Wild-Type-like p53 through the p53-Hsp40 Regulatory Axis.2015
Author(s)
Hiraki, M., Hwang, S. Y., Cao, S., Ramadhar, T. R., Byun, S., Yoon, K. W., Lee, K. H., Chu, K., Gurkar, A. U., Kolev, V., Zhang, J., Namba, T., Murphy, M. E., Newman, D. J., Mandinova, A., Clardy, J., and Lee, S. W.
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Journal Title
Chemstry & Biology
Volume: 22
Pages: 1206-1216
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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