モデルショウジョウバエを用いたALS病態機序の解明と新規治療法への応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893227
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 東 裕美子 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (00453093)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ショウジョウバエ / 脳神経疾患 / 遺伝学 / 遺伝子 / 神経変性疾患 / 神経科学

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のショウジョウバエモデルを用いてALSの原因遺伝子および関連分子の相互作用の解明と治療標的分子の探索とを可能にする研究基盤を確立し、臨床応用への展開を目指すことを目的としている。
今年度は、
1)昨年度に引き続き、Fused in sarcoma(FUS)のショウジョウバエホモログであるCabeza(Caz)のノックダウンモデル及びTAR DNA-binding protein43(TDP-43)のショウジョウバエホモログであるTBPHのノックダウンモデルを用いて、複眼形態異常（rough eye表現型）を指標とした遺伝学的スクリーニングによるFUS及びTDP-43標的候補遺伝子のゲノムワイド探索を行った。この遺伝スクリーニングにより関連候補遺伝子を複数同定し神経系における表現型を解析しているため、これに関しては今後論文にまとめて投稿する予定である。
2)TBPHのノックダウンが誘導する複眼及び神経系における表現型を解析し、今後同定した遺伝学的相互作用分子と合わせて論文にまとめて投稿する予定である。
3)神経変性疾患であるCMTの原因遺伝子でありALSの危険因子であるFIG4をノックダウンしたショウジョウバエの機能解析を行った。複眼の形態異常、運動能力低下、寿命低下、神経筋接合部におけるsynaptic branchの短縮、synaptic boutonの減少が生じることを明らかにした。
今後ALSに共通する相互作用分子を同定しそのメカニズムを明らかにすることによって、新たな治療法の開発につながることが期待される。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Knockdown of the Drosophila FIG4 induces deficient locomotive behavior, shortening of motor neuron, axonal targeting aberration, reduction of life span and defects in eye development. (2016)
  • Author(s): Kyotani A, Azuma Y, Yamamoto I, Yoshida H, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Tokuda T, Yamaguchi M.
  • Journal Title: Experimental neurology Volume: 277 Pages: 86-95
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2015.12.011.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ALSとCMT関連遺伝子FIG4を用いたショウジョウバエモデルの構築とモデルが示す表現型変更因子の同定 (2015)
  • Author(s): 京谷茜, 東裕美子, 山本格, 吉田英樹, 水田依久子, 水野敏樹, 中川正法, 徳田隆彦, 山口政光
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] ヒトALS原因遺伝子FUSが誘導する凝集体形成を阻害する因子の探索 (2015)
  • Author(s): 山本格, 東裕美子, 京谷茜, 吉田英樹, 水田依久子, 上山盛夫, 藤掛伸宏, 水野敏樹, 徳田隆彦, 山口政光
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] ショウジョウバエモデルを用いた複数のALS原因遺伝子が関与する共通経路の遺伝学的探索 (2015)
  • Author(s): 中村綾, 山口政光, 山本格, 京谷茜, 吉田英樹, 東裕美子, 水田依久子, 水野敏樹, 中川正法, 徳田隆彦.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)原因遺伝子FIG4ノックダウンを用いた新規ショウジョウバエ疾患モデルの構築とFIG4機能解明 (2015)
  • Author(s): 京谷茜, 東裕美子, 吉田英樹, 水田依久子, 水野敏樹, 中川正法, 徳田隆彦, 山口政光
  • Organizer: 第5回４大学連携研究フォーラム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-11-25
• [Presentation] ヒトALS原因遺伝子FUSが誘導する凝集体形成を阻害する因子の探索 (2015)
  • Author(s): 山本格, 東裕美子, 水田依久子, 徳田隆彦,上山盛夫, 永井義隆, 吉田英樹, 山口政光
  • Organizer: 第5回４大学連携研究フォーラム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-11-25
• [Presentation] Development of novel Drosophila model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) by knockdown of the dFIG4 gene and identification of its genetic interactants. (2015)
  • Author(s): Kyotani A, Azuma Y, Yamamoto I, Yoshida H, Mizuta I, Nakagawa M, Tokuda T and Yamaguchi M.
  • Organizer: Vietnamese-Japanese Students' Scientific Exchange Meeting 2015
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] Identification of genes modulating TDP-43 by Drosophila model of amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • Author(s): 東裕美子, 徳田隆彦, 山本格, 京谷茜, 櫛村由紀恵, 吉田誠克, 水田依久子, 水野敏樹, 中川正法, 藤掛伸宏, 上山盛夫, 永井義隆, 吉田英樹, 山口政光
  • Organizer: 第56回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23