小胞体ストレス応答によるNKG2Dリガンド発現機構と腸炎への関与の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893231
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 細見 周平 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 病院講師 (60554938)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 腸管免疫 / 小胞体ストレス

Outline of Annual Research Achievements

マウスの腸管上皮において、Xbp1欠損が小胞体（ER）ストレスを誘発しそれに伴って誘導されるCHOPがMULT1のプロモーター領域に結合することで、転写レベルでのMULT1発現の誘導につながることを証明した。また、Xbp1欠損によって誘導されるMULT1が、NKG2Dを介してNK細胞の細胞傷害活性を亢進させることを証明した。これらの結果からヒト炎症性腸疾患で疾患感受性遺伝子として同定されているXbp1の欠損が、MULT1-NKG2Dリガンドを介した自然免疫細胞の活性化をもたらし、炎症に関連することが示唆される。また、ヒト大腸上皮細胞株を用いた実験から、ERストレスがULBP1 ・5・6の発現を誘導することが明らかとなった。また、ULBP5発現については、ヒト炎症性腸疾患で発現亢進していることが示唆される予備実験結果を得た。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

初年度計画していた、マウス腸管上皮細胞におけるMULT1発現機構については、Xbp1欠損上皮細胞とERストレス刺激下の上皮細胞を用いたin vitro実験で検証を行い、ある程度の結果を得られた。しかしながら、ヒト炎症性腸疾患患者サンプルを用いた検討では、まだ十分な症例数を集められておらず、現時点では疾患特異的なNKG2Dリガンド発現パターンの同定や病状との関連は得られていない状況である。

Strategy for Future Research Activity

ヒト炎症性腸疾患の症例数を増やし、ULBP5を含めたNKG2Dリガンド発現を免疫染色・real-time RT-PCR法などで解析し、疾患特異的発現パターンや病状との関連を検討していく予定である。また、NKG2D-NKG2Dリガンドを介した自然免疫細胞の活性化とそれに引き続く炎症が、マウス腸炎モデル・ヒト炎症性腸疾患の病態であるという仮説の証明のために、NKG2D阻害抗体を用いたin vivo実験など行い、ヒト炎症性腸疾患の新規治療ターゲットとしての可能性を検討する。