足場蛋白および概日リズム遺伝子の変異に起因する自閉症のシナプス病態解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893252
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 松本 歩 自治医科大学, 医学部, 助教 (20458318)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Keywords: 自閉症スペクトラム / サーカディアンリズム障害 / 発達障害

Outline of Annual Research Achievements

(1)ASD、発達障害におけるaCGH解析を継続し、疾患との関連が示唆されるCNVを複数検出している。
その一つとして、発達障害(学習障害)、母斑、網膜色素沈着、白内障を有する児において18q12.3 (nt. 39554147–39661206) の欠失を検出した。欠失部はPIK3C3のExon5～23に該当していた。家族解析で母斑を有する弟、無症状の母にも同欠失を確認した。PIK3C3の発現をWestern　Blottingで解析した結果、患児、弟、母は、コントロールの約半分に低下していた。類縁遺伝子であるPIK3CA (class I of PIKs)は母斑症の原因遺伝子である。また、PIK3C3のノックアウトマウスが白内障、小眼症を発症すると報告されており、さらに、PIK3C3欠失患者で知的障害、小脳の片側の無形成が報告されている。よって、PIK3C3は脳の発達にかかわると考えられ、機能解析を行った。胎生14.5日のマウス脳に子宮内エレクトロポレーションによりPik3c3の発現を抑制した結果、発達期の大脳皮質の神経細胞の移動障害およびアクソンの伸長障害を認めた。これらの結果から、PIK3C3は発達障害、母斑、白内障の原因遺伝子と考えられた。また、この家系の全エクソーム解析で他の病因遺伝子は検出されず、弟は現時点では母斑のみ、母が正常であることは、浸透率による表現形の違いと推定される。
(2)Circadian関連遺伝子の解析
既に患者での変異を検出しているTimelessのノックアウトマウスに対し、Circadianリズム、形態、行動の解析を行っている。これまでの解析結果では、ホモのノックアウトは生まれず、胎生致死であると考えられた。また、ヘテロの欠失マウスで、環境変化に対する行動の変化と考えられる結果が得られているが、今後、詳細に解析して行く予定である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Morphological characterization of mammalian Timeless in the mouse brain development (2915)
  • Author(s): Y. Inaguma, H. Ito, A. Hara, I. Iwamoto, A. Matsumoto, T. Yamagata, H. Tabata, K.I. Nagata,
  • Journal Title: Neurosci. Res. Volume: 21-8 Pages: 21-28
  • DOI: 10.1007/s00795-015-0116-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Circadian-relevant genes are highly polymorphic in autism spectrum disorder patients. (2015)
  • Author(s): Yang Z, Matsumoto A, Nakayama K, Jimbo EF, Kojima K, Nagata KI, et al.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 15 Pages: 91-9
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.04.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 6q21-22 deletion syndrome with interrupted aortic arch. (2015)
  • Author(s): Matsumoto A, Nozaki Y, Minami T, Jimbo EF, Shiraishi H, Yamagata T. Human genom variation.
  • Journal Title: Human genom variation. Volume: 2 Pages: 15015
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.15
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Morphological characterization of Class III phosphoinositide 3-kinase during mouse brain development. (2015)
  • Author(s): Inaguma Y, Ito H, Iwamoto I, Matsumoto A, Yamagata T, Tabata H, Nagata KI.
  • Journal Title: Medical molecular morphology. Volume: 49 Pages: 28-33
  • DOI: 10.1007/s00795-015-0116-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genetic analysis for circadian rhythm abnormality in autism spectrum disorder (2015)
  • Author(s): Ayumi Matsumoto, Yutaka Inaguma, Zhiliang Yang,Yuko Nakano, Masahide Goto, Kazuhiro Nakayama, Eriko F. Jimbo, Hitoshi Osaka, Sadahiko Iwamoto, Koichi Nagata, Takanori Yamagata
  • Organizer: American society of human genetics 65th annual meeting
  • Place of Presentation: Baltimore, USA
  • Year and Date: 2015-10-06 – 2015-10-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TIMELESS mutation in a patient with autism spectrum disorder (ASD) and circadian rhythm disorder. (2015)
  • Author(s): 松本 歩、楊 志亮、中野 裕子、中山 一大、神保 恵理子、岩本 禎彦、永田浩一、山形 崇倫
  • Organizer: 小児神経学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-05-27 – 2015-05-30