ATRAによる蛋白質アセチル化を介した白血病細胞分化誘導の分子基盤の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893264
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 角南 義孝 順天堂大学, 医学部, 助教 (50732864)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Keywords: 急性前骨髄球性白血病 / PCAF / ATRA / 分化誘導療法 / 好中球分化 / ヒストンアセチル基転移酵素

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、全トランスレチノイン酸(ATRA)による蛋白質アセチル化を介した急性前骨髄球性白血病(APL)細胞の分化誘導の分子メカニズム解明を目的としている。これまでにATRAがAPL細胞を分化誘導する際に、ヒストンアセチル基転移酵素PCAFの発現を亢進させること、PCAFがATRAによるAPL細胞の分化誘導に必要でありことを明らかにした。さらに平成26年度で、アセチル化プロテオーム解析を実施し、ATRAによりアセチル化修飾を受ける、PCAFの基質蛋白質候補を同定した。
平成27年度では，エレクトロポレーションを用いてAPL細胞株NB4内でPCAFを過剰発現し、好中球分化マーカーであるCD11bの発現がmRNAレベルで亢進することを発見した。これによりPCAF発現亢進がAPL細胞の分化誘導に必須であることを明らかにした。次に、ATRAによるPCAF発現が核内で亢進することを見出した。この結果から核蛋白質がPCAFの基質であると考え、アセチル化プロテオーム解析で得られた核蛋白質のうち，これまでにPCAF基質として報告されているヒストンH3に着目したところ、ATRAによりヒストンH3のアセチル化が経時的に亢進することがわかった。さらにATRAにより、ケモカインのひとつであるCCL2の発現が亢進することを突き止め、これがPCAFにより制御されることを明らかにした。
以上からATRAにより誘導されたPCAFはヒストンH3などの基質蛋白質をアセチル化し、その下流にあるCCL2などの発現を亢進させ、APL細胞を分化誘導している可能性が示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • Author(s): Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N.
  • Journal Title: Blood Volume: 127 Pages: 1307-16
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2015-09-671172.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Melting curve analysis after T allele enrichment (MelcaTle) as a highly sensitive and reliable method for detecting the JAK2V617F mutation. (2015)
  • Author(s): Morishita S, Takahashi K, Araki M, Hironaka Y, Sunami Y, Edahiro Y, Tsutsui M, Ohsaka A, Tsuneda S, Komatsu N
  • Journal Title: PLOS One Volume: 10(3) Pages: e0122003
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Consequences of the JAK2V617F allele burden for the prediction of transformation into myelofibrosis from polycythemia vera and essential thrombocythemia. (2015)
  • Author(s): Shirane S1, Araki M, Morishita S, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Noguchi M, Koike M, Sato E, Ohsaka A, Komatsu N.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 101(2) Pages: 148-53
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1721-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JAK2, CALR, and MPL mutation spectrum in Japanese patients with myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • Author(s): Shirane S, Araki M, Morishita S, Edahiro Y, Takei H, Yoo Y, Choi M, Sunami Y, Hironaka Y, Noguchi M, Koike M, Noda N, Ohsaka A, Komatsu N
  • Journal Title: Haematologica Volume: 100(2) Pages: e46-8
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.115113.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Activation of AP-1 By JAK2V617F through Induction and Stabilization of c-FOS (2015)
  • Author(s): Araki M, Edahiro Y, Yang Y, Hironaka Y, Morishita S, SunamiY, Ohsaka A, Komatsu N
  • Organizer: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: Orland
  • Year and Date: 2015-12-05 – 2015-12-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Isolation of all-trans retinoic acid-response element on PCAF promoter. (2015)
  • Author(s): Sunami Y, Araki M, Pyanuch S, Shin K, Ito A, Hironaka Y, Ohsaka A, Yoshida M, Komatsu N
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] Involvement of histone acetyltransferases is development of acute promyelocytic leukemia and response to differentiation-inducing compound. (2015)
  • Author(s): Sunami Y, Araki M, Ito A, Hironaka Y, Ohsaka A, Yoshida M, Komatsu N.
  • Organizer: 20th Congress of the European Hematology Association
  • Place of Presentation: Vienna
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-14
  • Int'l Joint Research