認知症治療薬の開発を見据えたTauのクリアランス機序の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26893337
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 齊藤 聡 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (40732996)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / Aβ / タウ / 脳アミロイド血管症 / クリアランス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、アルツハイマー病 （AD） におけるAmyloid β (Aβ) やTauの除去機構の解明を目標としている。これまで主たるAβの除去機構として、Perivascular drainage pathwayが報告されている。これは神経細胞で産生されたAβが毛細血管、細動脈、髄膜動脈と血管平滑筋の間を縫って血管壁を流れ、髄液、頸部リンパ節へと除去されるシステムである。しかしながらTauの除去機構についてはいまだほとんど解明されていない。
脳アミロイド血管症 （CAA） はADの主要な病理変化であるが、Perivascular drainage pathwayの障害がCAAの主要因の一つであると考えられている。そこで我々はCAAの動物モデルであるヒト変異型APP過剰発現マウス (Tg-SwDIマウス) にPDE3阻害剤シロスタゾールを投与し、脳内のAβ動態を解析した。その結果、シロスタゾールはAβクリアランスを促進し、Aβ病理、認知機能障害を改善させた。このTg-SwDIマウスとヒト変異型Tauの過剰発現マウス(Tg-P301Sマウス)を掛け合わせたところ (Double-Tgマウス)、Tg-P301Sマウスに比して、海馬でTau病理が促進していた。さらに、アストロサイトやミクログリアの発現も亢進し、神経細胞脱落も促進していた。Laser speckle flowmetryで脳血流を測定したところ、Double-Tgマウスでは皮質の血流低下が認められた。今後、その機序について更なる検討を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成26年度は、当初の計画通り、遺伝子組み換え動物に対する組織学的解析と行動解析を行った。予想を上回る結果が得られたが、標識Tauの注入実験など、一部予定していた研究計画を遂行できなかった。

Strategy for Future Research Activity

本年度は研究計画に則り、標的Tauの注入実験、各種外科手術の影響についての検討を行い、引き続き、国際学会での発表、論文発表を行う予定である。