抗てんかん薬の作用機序と生体膜脂質の研究

1987 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 60440052
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 宮本 侃治 国立精神・神経センター, 神経研究所・代謝研究部, 部長 (80159178)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田口 文子 国立精神, 神経センター神経研究所・代謝研究部, 流動研究員 ; 中嶋 一行 国立精神, 神経センター神経研究所・代謝研究部, 研究員 (50175494) ; 今澤 正興 国立精神, 神経センター神経研究所・代謝研究部, 室長 (90158767)
• Keywords: けいれん / 抗てんかん薬 / イノシチド(PI)レスポンス / cGMP / けいれん興奮性物質 / けいれん抑制性物質 / ペンチレンテトラゾール(PTZ)

Research Abstract

抗てんかん薬フェニトインの特異的結合部位をラット脳の膜画分に見出し, トリホスホーおよびジホスホーイノシチドがこの結合物質と親和性を示すことを認めた. そこでけいれんに対する興奮性および抑性性の種々の物質を用い, イノシチド(PI)レスポンスを検討したが, 必ずしも一定の方向の結果が得られなかった. しかし興奮性のムスカリン性アセチルコリンによるPIレスポンスの促進がけいれん剤ペンチレンテトラゾール(PTZ)で阻害されることが認められ, 抑制性のノルエピネフリンによるPIレスポンスの促進に対してはPTZの作用が認められなかった. さらにPIレスポンスの促進の際トリホスホイノシチドの分離によって生じるイノシトール三リン酸(IP_3)は, 細胞内貯蔵Caを遊離させるとされているため, そのレセプターについても検討中である.
つぎにこれら興奮性, 抑制性物質のレセプター, 酵素系, G蛋白などの検討を行うため, まずサイクリックヌクレオチドに対する興奮性, 抑制性物質の影響を検討した. 用いた限りの興奮性物質, すなわちムスカリン性アセチルコリン, 興奮性アミノ酸(NーメチルーDーアスパラギン酸,NMDA), 高濃度カリウム(50ー100mM), ソマトスタチンなどによりcGMPが上昇し, けいれん剤PTZによりその上昇が阻害された. また抑制性物質, すなわちノルエピネフリン, GABAなどにはこのような作用は認められなかった. なおcAMPではこのような一定の方向の変化が認められなかった.
このcGMPの変化をその合成, 分解酵素, また興奮性物質関連のレセプターの面から検討し, さらに培養神経細胞を用い, G蛋白, イオンチャネルとの関連からけいれん発現機序を追究する予定である. またけいれん発現と関連して細胞内Caの変動を追究するため, さきのIP_3レセプターをキンドリング動物を用いて検討する予定である.

Research Products

• [Publications] Miyamoto, K., Imazawa, M. et al.: Neurosci. Res.5. S39 (1987)
• [Publications] Imazawa, M., Miyamoto, K. et al.: Neurosci. Res.5. S103 (1987)
• [Publications] Nishimura, S., Miyamoto, K. et al.: Jpn. J. Psychiat. Neurol.42. (1988)
• [Publications] Miyamoto, K., Imazawa, M. et al.: Neuroscience (The 2nd World Congr. Neurosci.). 22. S71 (1987)
• [Publications] 今澤正興,宮本侃治 他: 生化学. 59. 905 (1987)
• [Publications] 今澤正興,宮本侃治 他: 神経化学. 26. 346-348 (1987)
• [Publications] 西村健 他編 宮本侃治: "『生化学的精神医学』てんかん(p.p.380-414)" 星和書店, 459 (1986)