老年痴呆ーアルツハイマ-病の分子生物学的・神経化学的・免疫組織化学的研究

1989 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 61440049
• Research Institution: Psychiatric Research Institute of Tokyo (PRIT)
• Principal Investigator: 石井 毅 (財)東京都精神医学総合研究所, 超微形態研究室, 所長 (80090405)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 亀谷 富由樹 (財)東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究室, 研究員 (70186013) ; 徳武 哲 (財)東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究室, 主任研究員 (50090402) ; 篠田 友孝 東京都立大学, 理学部化学教室, 助教授 (50000253) ; 小柳 新策 (財)東京都精神医学総合研究所, 超微形態研究室, 参事研究員 (50018595)
• Keywords: アルツハイマ-病 / βアミロイド / βアミロイド前駆体 / ミクログリア / 補体 / 免疫グロブリン

Research Abstract

老人斑アミロイドの沈着はアルツハイマ-病の原因に直結する最重要所見と考えられている。そのアミロイドは分子量4200のβタンパクを含み、βタンパクは分子量約7万のより大きい推定前駆体タンパクの一部であり、その分解異常がアミロイド沈着の原因と推定されている。
われわれは推定前駆体タンパクのどの部分が老人斑アミロイドを構成しているかを検索するため、推定前駆体のN末端、C末端、β部分、その他(C36)の部分と同じペプチドを合成し、それぞれに対する抗体を作成し、この抗体を用いる免疫組織化学および化学分析を行なった。その結果、C末端は老人斑内の変性神経突起に、βタンパクとC36はアミロイドに含まれることを見出し、さらに化学分析により脳内には130、110、72KDのタンパクとして存在することをみた。βタンパク抗体による免疫組織化学により、βタンパクは従来の染色法でみられたよりはるかに広汎多量に沈着していること、アミロイド形成の前段階と思われるプレアミロイドの沈着もみられた。ダウン症脳においては広汎、多量のプレアミロイド沈着を証明し、さらに新しいメテナミン銀染色により、最初期のプレアミロイド沈着はニュ-ロンの樹状突起と胞体の周囲に起ることを証明した。すなわち、アミロイドタンパクはニュ-ロンに由来し、その沈着異常がニュ-ロンを破壊し、老人斑を形成すると考えられる。
さらにミクログリアに対する抗体を用いる免疫組織化学によりアミロイドの初期沈着とミクログリアの活性化は密に関連し、おそらく不溶性アミロイド形成にはミクログリアの役割が大きいと考えらる。その際、アミロイドには早期より補体、免疫グロブリン、α_1ーantichymotrypsinが証明されたことから、アミロイド形成に免疫機構の関与が推定された。

Research Products

• [Publications] Ishii T,Kametani F,Haga S,and Satoh M: "The immunohistochemical demonstration of subsequences of the precursor of the amyloid A4 protein in senile plaques in Alzheimer brain" Neuropathol&Appl Neurobiol. 15. 135-147 (1989)
• [Publications] Haga S,Akai K and Ishii T: "Demonstration of microglial cells in and around senile(neuritic)plaques in the Alzheimer brain-An immunohistochemical study using a novel monoclonal antibody" Acta Neuropathol. 77. 569-575 (1989)
• [Publications] Iseki E,Matsushita M,Kosaka K,Kondo H,Ishii T and Amano: "Distribution and morphology of brain stem plaques in Alzheimer's disease." Acta Neuropathol. 78. 131-136 (1989)
• [Publications] Kametani F,Tanaka K,Haga S,Satoh M,Allsop D and Ishii T: "Demonstration of a 72K -protein precursor fragment in Alzheimer and normal aged brain." Biomedical Research. 10. 179-183 (1989)
• [Publications] Allsop D,Haga S,Haga C,Ikeda S,Mann DMA and Ishii T: "Early senile plaques in Down's syndrome brains show a close relationship with cell bodies of neurons." Neuropathol&Appl Neurobiol. 15. 531-542 (1989)
• [Publications] Allsop D,Haga S,Bruton C,Ishii T and Roberts GW: "Neurofibrillary tangles in some cases of dementia pugilistica share antigens with amyloid -protein of Alzheimer's disease." Amer J Pathol. 136. 255-260 (1990)
• [Publications] 小坂憲司,石井毅: "老化性痴呆と抗痴呆薬 1" 日本科学技術協会,東京, (1987)
• [Publications] 石井毅: "アルツハイマ-型痴呆の正体 夏49ー62 朝長正徳編「脳は老化するか」" ダイアモンド社, (1989)