中枢モノアミン受容体・膜内共役物質と抗うつ薬の生化学的作用機序の研究

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 61480244
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 朝倉 幹雄 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教授 (70103504)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塚本 徹 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (30171979)
• Keywords: 抗うつ薬 / β-レセプターdown-regulation / Serotonin / プロテインキナーゼC / イシノトールリン脂質代謝 / Phorbol-12、13-dibutyrate (PDBu)

Research Abstract

プロテインキナーゼCの調節ユニットに結合する[^3H]phorbol-12、13、dibutyrate(PDBu)の結合特性を、各種抗うつ薬長期投与のラット脳各部位の膜標品について調べた。Clomipramine、imipramine、mianserinの14日間長期投与後の扁桃体膜標品で、[^3H]PDBu結合の増加を認めたが、desipramine投与では変化がなく、またclomipramine、imipramine、mianserinでも扁桃体以外の脳部位では有意な変化を認めなかった。また、clomipramine14日間投与後の扁桃体細胞質分画におけるPDBu刺激によるプロテインキナーゼC活性は有意に増加したが、fluoxetineではほとんど効果が認められなかった。このことは膜結合プロテインキナーゼの増加ではなく、細胞質分画のプロテインキナーゼCの増加を示唆している。扁桃体膜標品の[^3H]PDBu結合部位は、p-chroro-ph-enylalanine(PCPA)7日間投与で増加したが、5-hydroxy-trypto-phane(5-HTP)はPCPAによる増加に拮抗した。さらに、選択的5-HT_2アンタゴニストのritanserineや5-HTic、5-HT_2両者のアンタゴニストのmethysergideの扁桃体での効果がPCPAと類似していることは、シナプス間隙での5-HT利用率の低下やイノシトールリン脂質代謝系に共役している5-HTic、5-HT_2レセプターの阻害が[^3H]PDBu結合の増加に関係していることを示唆している。したがって、抗うつ薬長期投与後の[^3H]PDBu結合部位の増加は、イノシトールリン脂質代謝回転の低下に対するプロテインキナーゼCの"up-regulatio"を反映することが示された。

Research Products

• [Publications] 窪田博: 精神薬療基金研究年報. 17. 84-90 (1988)
• [Publications] Asakura、Mikio: Clinical Pharmacology Reserch. (1989)
• [Publications] 長田賢一: 神経化学. 27. 302-303 (1988)
• [Publications] 西崎純: 精神薬療基金研究年報. 20. (1989)