プロリン特異性エンドペプチダーゼ・インヒビターが示す抗健忘機構解明

1986 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 61571054
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 芳本 忠 長崎大, 薬学部, 助教授 (60088870)
• Keywords: プロリン特異性エンドペプチダーゼ / 健忘症 / 痴呆症 / 治療薬 / インヒビター / アルデヒド誘導体

Research Abstract

1.プロリン特異性エンドペプチダーゼの精製とアミノ酸配列決定・ウシ脳より酵素を均一に精製し、N末端より20のアミノ酸配列を明らかにした。この配列はこれまで報告のあるペプチダーゼ,プロテアーゼとは全く異なる配列であった。
2.インヒビター誘導体の開発と酵素阻害活性:アルデヒド誘導体インヒビターとしてZ-prolinal,Suc-Pyr-prolinal,Suc-Pro-prolinal Z-Pro-prolinalを合成した。それらについて、ウシ脳から精製したプロリン特異性エンドペプチダーゼに対する阻害活性について調べた結果、Z-Pro-prolinal,Suc-Pro-prolinal,Suc-Pyr-prolinal,Z-Prolinalの順となった。
3.インヒビター投与による脳内酵素活性の変動:Z-Pro-prolinalとZ-Gly-Pro-【CH_2】clの両インヒビターについてマウス腹腔内に投与(3mg/マウス)後、脳内での酵素活性の変動を調べた結果、1時間後に脳内各部位の活性が20%まで低下し、24時間後50%まで回復した。
4.インヒビターの抗健忘作用:マウスを用いたStep down法,Step through法,レバー押し法などの記憶実験法を確立し、この方法を用い抗健忘作用を調べた。まず、DeWiedらの言うバソプレシンについてその抗健忘作用を調べたところ、再現性が確認できた。そこで、スコポラミンを記憶喪失剤として用い、上記3で合成した化合物について抗健忘作用を調べた結果、どの方法を用いてもZ-Pro-prolinal,Suc-Pro-Prolinal,Suc-Pyr-prolinal,Z-prolinalの順に効果が得られた。これらの結果は、阻害力と抗健忘作用に良い相関が見られ、これまで我々が認めてきたデーターがさらに裏づけられた。

Research Products

• [Publications] T.Yoshimoto: J.Biochem. (1987)
• [Publications] E.Heymann: Biomed,Bichim.Acta. 45. 575-584 (1986)
• [Publications] D.Tsuru: J.Biochem. 99. 1537-1539 (1986)