ヒスタミン合成酵素の阻害剤は,新しいタイプの「抗ヒスタミン薬」となりうるか?

1986 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 61870012
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 渡辺 建彦 東北大, 医学部, 教授 (70028356)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長田 久美子 兵庫医科大学, 助手 (90068502) ; 大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 助教授 (30116123) ; 小野寺 憲治 東北大学, 歯学部, 助手 (40133988) ; 前山 一隆 東北大学, 医学部, 助手 (00157158) ; 八木 忍 東北大学, 医学部, 助手 (10111296)
• Keywords: ヒスタミン / ヒスチジン脱炭酸酵素 / α-フルオロメチルヒスチジン / 自殺基質 / マストミス / 十二指腸潰瘍 / 動揺病 / ヒスタミン受容体

Research Abstract

ヒスタミンの生成酵素(ヒスチジン脱炭酸酵素)の特異的阻害剤であるα-フルオロメチルヒスチジン(FMH)投与によるヒスタミンの涸渇が、ヒスタミンの関与する各種病態に対して効果があるかどうか、また、ヒスタミンは多くの生理的役割を演じているのでヒスタミン涸渇が重大な副作用を生じないかどうかを検討するのが本研究の目的である。マストミスにおいてヒスタミン産生性腫瘍によりおこる十二指腸潰瘍が、FMHにより完全に阻止された。また長時間作用型ヒスタミン受容体拮拡薬SMS201-995も潰瘍抑制効果があったので両者の併用は相乗効果が期待できる。動揺病モデルであるラットの二重回転刺激による異食症は、FMH、【H_1】-拮拡薬により抑制された。二重回転刺激時にラット脳内ヒスタミン含量が増加していたが、ノルアドレナリンを介する関与も考えられ、検討が必要である。FMHによるヒスタミンの長期間涸渇の影響については、ヒスタミンに対する反応性の高いモルモットに100mg/kgFMH、1日2回、6週間投与すると、各臓器のヒスタミン含量は対照群のそれの10-80%に低下した。【H_1】-,【H_2】-受容体を介する生理的反応の指標として回腸の収縮、心臓の陽性変力作用を調べたが対照群と有意の変化は認められなかった。また、【H_1】-,【H_2】-受溶体を介する生化学的反応の指標としてそれぞれ[【^3H】〕-メピラミン結合能、CAMPの上昇を調べたが、大脳皮質以外、脳、腸、心で有意差はなかった。大脳皮質シナプトゾーム分画でわずかの変化が認められた。C57BL16マウスにブドウ球菌エンテロトキシンAを静注すると脾、肺でヒスタミンは上昇し、FMHはこれを抑えるがトキシンによる接触過敏反応の抑制には影響しなかった。マウスの水漫抱束ストレスによる血中コルコステロン上昇にも無影響であった。以上、FMHは二・三の病態に対して有効であるが、著明な副作用は現在のところ認められていない。更に群細に今後検討していきたい。

Research Products

• [Publications] Shun Hosada: Biochemical Pharmacology. 34. 4329-4331 (1985)
• [Publications] Noriaki Takeda: Acta Otolaryngologia(Stockholm). 101. 416-421 (1986)
• [Publications] Nobuko Itowi: Japanese Jounal of Pharmacology. 40(Suppl). 155 (1986)
• [Publications] 渡邉建彦: 臨床科学. 22. 1097-1103 (1986)
• [Publications] 大和谷厚: 病態生理. 5. 660-667 (1986)
• [Publications] Hiroshi Fukuda: British Journal of Pharmacology.
• [Publications] 渡辺建彦(矢内厚昇編): "ヒスタミン 神経内分泌 2 生理活性物質" 中外医学社, 231-246 (1986)