ヒスタミン合成酵素の阻害剤は、新しいタイプの「抗ヒスタミン薬」となりうるか。

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 61870012
• Research Institution: TOHOKU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 前山 一隆 東北大学, 医学部, 助手 (00157158)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長田 久美子 兵庫医科大学, 助手 (90068502) ; 大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 助教授 (30116123) ; 松永 享 大阪大学, 医学部, 教授 (10101271) ; 小野寺 憲治 東北大学, 歯学部, 助手 (40133988) ; 八木 忍 自治医学大学, 講師 (10111296)
• Keywords: ヒスタミン / ヒスチジン脱炭酸酵素 / αーフルオロメチルヒスチジン / 自殺基質 / ヒスタミン涸渇 / マストミス / 十二指腸潰瘍 / 動揺病 / ヒスタミン受容体

Research Abstract

本年度に得られた新しい知見は、以下の通りである。FMHの一般薬理作用をひろく検討した。マウスの自発運動、メタンフエタミンによる自発運動増強効果はFMH100mg/kg以上で抑制されたが、パラクロロアンフエタミンによるものは阻害されなかった。情動行動は種々のパラメーターについて検討したがFMHは有意な変化を示さなかった。テトラベナジンによる服瞼下垂、筋協調運動についても影響しなかった。ピロカルピン、フエニレフリン誘導唾液分泌反応に対しても、FMH100mg/kg以上でしか抑制しなかった。このように抑制を示す場合も100mg/kg以上の高用量を必要とした。從って、FMHによりヒスタミンを涸渇させても、重大な副作用は出現しないようである。次に、αーフルオロメチルヒスチジン(FMH)の切れ味が悪い、即ち、ヒスタミン産生酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素のin vivoにおける阻害の程度が80ー90%止まりで、決して100%にならないので、FMHの投与法が悪いのではないかと考え、FMHの薬動力学を検討した。ラットにFMH50mg/kgを急速静脈内投与し、経時的に心臓より採血し、血漿中のFMHをアミノ酸分析計で定量した。FMH濃度は投与直後から急速に減衰し(αー相)、その後ゆっくり消失した(βー相)。これを2ーコンパートメントモデルにあてはめ、薬動力学的パラメーターを算出した。αとβ相の半減期はそれぞれ4.4と33分であった。定常状態分布容積(Vss)は非常に小さい値であるのに対して、体クリアランス(CL)は比較的大きい値であった。以上のことから、投与されたFMHの組織移行性はそれほど大きなものでなく、その排泄は腎臓に依存していると推定される。FMHの組織分布は現在検討中であるが、脳、肝臓、胃粘膜への移行性は小さく、腎臓へのそれは大きかった。これらのデータは、今後、FMHのより効果的な投与計画策定の基礎となるであろう。

Research Products

• [Publications] Hiroshi Fukuda: Agents and Actions. 24. 56-64 (1988)
• [Publications] Masahiro Morita: Otorhinolaryngology. 50. 330-333 (1988)
• [Publications] Kumiko Kawaguchi-Nagata: Biochimica Biophysica Acta. 972. 249-256 (1988)
• [Publications] Ruriko Mamune: Journal of Allergy and Clinical Immunology. (1989)
• [Publications] Nobuko Itowi: Neuroendocrinology. (1989)
• [Publications] Kenji Onodera: Tohoku Journal of Experimental Medicine. (1989)
• [Publications] 渡邊建彦: "蕁麻疹,皮膚科MOOK12" 金原出版, 190-201 (1988)
• [Publications] Takehiko Watanabe: "Handbook of Experimental Pharmacology:Histamine and Histamine Antagonists." Springer, 20 (1989)