シアロ糖脂質ガングリオシド及びその合成類似体を有効成分とする抗白血病剤の開発と応用

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 61870050
• Research Institution: Jichi Medical School
• Principal Investigator: 斎藤 政樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (60012762)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 正善 メクト, 研究開発部, 課長 ; 野尻 久雄 自治医科大学, 医学部, 助手 (70180742) ; 中村 充 自治医科大学, 医学部, 助手 (20198237) ; 大田 雅嗣 自治医科大学, 医学部, 講師 (90160514) ; 北川 誠一 自治医科大学, 医学部, 講師 (50133278)
• Keywords: ガングリオシド / 分化誘導 / レチノイン酸耐性HLー60変異株 / 合成シアロ糖化合物 / シアロコレステロール / シアログリセリド

Research Abstract

1)ガングリオシドによる薬剤耐性白血病細胞の分化誘導:顆粒球系分化誘導剤レチノイン酸(RA)耐性変異株RA^rーHL-60は親株に比べ、著明な総ガングリオシド量の低下、特にネオラクト系ガングリオシド分子種が凡そ1/6に減少していた。親株をRA処理すると顆粒球系分化と共にネオラクト系分子種が有意に増加するが、耐性株では未分化細胞のままで分化現象は起らず、ガングリオシド・パターンも全く変化しなかった。耐性株にガングリオシドの前駆体の中性糖脂質の集積は認められず、寧ろ親株に比べやや減少していることから、耐性株のガングリオシド量の著減はシアル酸転移酵素の活性低下のみに基づくものではなく、スフィンゴ糖脂質全体の合成能力の低下によるものと考えられる。また親株細胞と同様に、外来性ネオラクト系ガングリオシド分子種の存在下に、容量(至適濃度は1.0μM)及び時間経過に依存して増殖が抑制され、顆粒球系成熟細胞へ分化した。この事実はネオラクト系ガングリオシド合成がRAでの分化誘導に基本的に重要で、変異株ではこのステップが欠損しているために分化誘導されないのであり、外来性ガングリオシドによってこのステップがバイパスもしくはリプレイスされるために分化すると予想される。2)脂質性シアロ糖化合物の分化誘導作用:シアロコレステロール及びシアログリセライドは骨髄性白血病HLー60細胞の増殖を抑制し、分化を誘導する。両化合物とも林学異性体のβーアノマーにはこれらの生物活性が殆ど認められないか、極めて活性が弱いことから、これらの生物活性にはα異性体嗜好性があるものと考えられる。この分子の立体構造と活性との相関は合成ガングリオシドGM3の単球系分化誘導活性におけるα体、β体において観察されたものと同一性がある。天然体ガングリオシド類に比較すると、シアロコレステロール、シアログリセライドの生物活性はやや低い。

Research Products

• [Publications] H.Nojiri;S.Kitagawa;M.Nakamura;K.Kirito;Y.Enomoto;M.Saito: J.Biol.Chem.263(16). 7443-7446 (1988)
• [Publications] M.Akashi;F.Takaku;H.Nojiri;Y.Miura;Y.Nagai;M.Saito: Blood. 72(2). 469-479 (1988)
• [Publications] K.Hara;T.Suda;J.Suda;M.Eguchi;J.N.lhle;S.Nagata;Y.Miura;M.Saito: Exp.Hematol.16. 256-261 (1988)
• [Publications] Y.Sato;K.Kitano;S.Tsunoda;M.Yoshida;E.Kaji;T.Suda;S.Sakamoto;K.Motoyoshi;M.Saito;Y.Miura: Blood. 71(6). 1561-1567 (1988)
• [Publications] A.Ohsaka;M.Saito;I.Suzuki;Y.Miura;F.Takaku;S.Kitagawa: Biochim.Biophys.Acta. 941. 19-30 (1988)
• [Publications] M.Ohta;F.Takaku;Y.Miura;S.Kitagawa;M.Saito: Jpn.J.Cancer Res.79. 350-358 (1988)
• [Publications] 斎藤政樹: "Annual Review血液1988" 中外医学社, 18 (1988)
• [Publications] 斎藤政樹: "がん・バイオサイエンスニュース" 「バイオサイエンスの進展に基づくがんの重点研究」総括班, 8 (1988)