コンピュータ・グラフィックスを利用した薬物設計の方法論とシステムの開発

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 61870085
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 板井 昭子 東京大学, 薬学部, 助手 (60012647)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 首藤 紘一 東京大学, 薬学部, 教授 (50012612) ; 飯高 洋一 帝京大学, 医学部, 教授 (90012591)
• Keywords: コンピュータ薬物設計 / 構造活性相関 / コンピュータ・グラフィックスソフトウェア / 分子重ね合わせ / ドッキング・スタディ

Research Abstract

コンピュータと三次元コンピュータ・グラフィックス(CG)は薬物設計を合理的に行うために不可欠なツールとなっている。分子の立体構造や生体高分子との分子間相互作用についての理解を助けるばかりでなく、薬物設計の過程に定量性と論理性を与える役割を果す。コンピュータ理論化学計算は分子間相互作用や分子の物性について有用な情報を与えてくれるが、新しい活性化合物の構造の設計、とくに新規な骨格構造の創製という面からは余り役に立たない。本研究では、マン・マシン・インターフェイスとして三次元CGを利用し、薬物一受容体理論に基いた新しいコンピュータ薬物設計の方法論を考案し、そのためのソフトウェアの開発を行った。受容体となる生体高分子の立体構造が既知のときには、その薬物結合部位内に三次元格子点を設定し、各格子点の位置でプローヴ原子が全受容体原子から受けるポテンシャルを計算する。その格子点データを用いて薬物結合部位の物理的化学的環境をわかりやすく表現すると同時に、薬物分子の操作に伴って実時間に、薬物一受容体間相互作用エネルギーを計算して指標とするドッキング・スタディのプログラムを完成した。分子操作の軌跡の保存から安定位置の探索、粗い配置からの最適化機能、部分構造ごとのエネルギー評価など活性のメカニズム解明のための機能の他、薬物結合部位の環境に合わせた会話的構造構築機能により論理的薬物設計が可能になった。また、受容体の構造が未知の場合に対応して、結合回転の自由度が比較的少い化合物のときには、複数活性分子の重ね合わせを分子の物理的化学的性質を介して行うことにより、化学構造の全く異なる分子間で三次元的に構造と活性の関係を説明するためのプログラムを開発した。これにより重ね合わせの結果から、大きさ、形状、水素結合性官能基の位置、電気的性質、疎水性部位などを備えた受容体の薬物結合部位のモデルが構築できるようになった。

Research Products

• [Publications] N.Tomioka: J.Computer-Aided Molecular Design. 1. 197-210 (1987)
• [Publications] Y.Kato: Tetrahedron. 43. 5229-5236 (1987)
• [Publications] A.Itai: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 85. 3688-3692 (1988)
• [Publications] A.Itai: Proceedings of the Symposium on Three-Dimensional Structures and Drug Action. 195-205 (1987)
• [Publications] Y.Endo: Tetrahedron. 43. 3695-3704 (1987)