1989 Fiscal Year Annual Research Report
ペルオキシゾ-ム薬物代謝反応の薬効・毒性評価への応用
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62480426
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| Research Institution | Tokyo College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
須賀 哲弥 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (20057318)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀江 修一 帝京大学, 薬学部, 講師 (60157063)
渡辺 隆史 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (70096692)
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| Keywords | ペルオキシゾ-ム / 薬物代謝 / β酸化 / 酵素誘導 / 発癌 / スクリ-ニング法 / 活性酸素 |
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| Research Abstract |
本年度の研究計画は、「ペルオキシゾ-ム薬物代謝反応を基礎とする薬効・毒性評価法の確立」であり、その研究成果の概要は以下のとおりである。
1.ペルオキシゾ-ム薬物代謝活性の生理的変動:絶食・糖尿時にラット肝ペルオキシゾ-ムβ酸化活性が上昇し、特に高脂肪食摂取時には薬物による誘導と類似したものであることを明らかにした。
2.薬物によるペルオキシゾ-ム増殖の種差:クロフィブレ-ト系脂質低下薬による肝ペルオキシゾ-ム増殖および酵素誘導には極めて顕著な種差があることを明らかにした。
3.薬物の長期投与によるペルオキシゾ-ム変化と発癌の関連性:ペルオキシゾ-ム増殖薬3種をラットに約2年間連続投与し、肝ペルオキシゾ-ム酵素の変化と薬物代謝系酵素、活性酸素代謝系、さらに肝癌発生に関する検討を行った。その結果薬物によるペルオキシゾ-ム酵素の誘導が長期にわたっても、活性酸素代謝系に変化はないことが判明した。
4.薬物によるペルオキシゾ-ム増殖の肝毒性評価への応用:肝毒性に対するペルオキシゾ-ム増殖薬の評価法として、種々の検討を行った。各種実験動物を用いたin vivo実験および培養細胞を用いたin vitro実験の特徴と限界点を明らかにした。
以上の知見は、ペルオキシゾ-ム増殖性薬物の肝毒性評価に極めて有用な情報と手段を与えるものである。なお本研究の一部は、(1)日本生化学会(1989年11月、京都)、(2)日本薬学会(1989年4月、名古屋)、(3)薬物代謝シンポジウム(1989年10月、札幌)、(4)米国毒科学会(1990年2月、マイアミ)で発表した。
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[Publications] Shuichi Horie: "Identity of acyl-CoA oxidase with glutaryl-CoA oxidase" Life Sci.44. 1141-1148 (1989)
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[Publications] Shuichi Horie: "Participation of peroxisomes in lipid biosynthesis in the harderian gland of guinea pig" Biochem.J.262. 677-680 (1989)
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[Publications] Shuichi Horie: "Existence of acetyl-CoA-dependent chain elongstion system in hepatic peroxisomes of rat: Effect of clofibrate and di-(2-ethylhexyl)phthalate in the activity" Arch.Biochem.Biophys.274. 64-73 (1989)
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[Publications] Shuichi Horie: "Turnover of fatty acyl-CoA oxidase in the liver of rats fed on a partially hydrogenated marine oil" Lipids. 24. 890-894 (1989)
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[Publications] Hiroki Itoga: "Characteristics of the suppressive effect of nicardipine on peroxisome induction in rat liver" Biochim.Biophys.Acta. 1051. 21-28 (1990)
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[Publications] Shuichi Horie: "Differential regulation of hepatic peroxisomal β-oxidation activity in rats treated with clofibrate and partially hydrogenated marine oil" Bioche.Biophys.Res.Commun.166. 907-913 (1990)
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[Publications] 須賀哲弥: "ペルオキシゾ-ムと神経疾患" 科学評論社, 249 (1989)
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[Publications] 須賀哲弥: "毒性生化学(上)" 地人書館, 338 (1989)
