1989 Fiscal Year Annual Research Report
薬物性肝障害起因薬剤の活性・毒性代謝産物の新しい評価法とその臨床応用
| Project/Area Number |
62570309
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
野村 文夫 千葉大学, 医学部, 助手 (80164739)
|
|---|
| Keywords | 末梢血単核球 / 肝ミクロソ-ム / マロチレ-ト |
|---|
| Research Abstract |
健常人6名の末梢血よりFicoll-Paqueを用い末梢血単核球を分離後、Hepes-buffered RPMI 1640で10^6/mlとしNADPH産生系の存在下にマロチレ-ト(0.04-0.2mM)、肝ミクロソ-ム分画(0.025mgたん白/ml)と反応させ(37℃、2時間)、さらに10%FCS加buffered RPMI 1640中で16時間培養した。培養後上清のLDH活性およびトリパンブル-法により単核球の傷害度を求めた。さらにマロチレ-トによる肝障害が強く疑われ、血清トランスアミナ-ゼ値が前値に回復した後2ヶ月以上経過した慢性活動性肝炎患者、および対照各4名の末梢血単核球を用い、上記と同様に傷害度を測定した。ミクロソ-ム分画はフェノバルビタ-ル前処置ラット肝より細胞分画法により無菌的に分離した。反応系に加えるマロチレ-ト濃度を増加させると≦0.12mMではマロチレ-ト自体による障害性は軽微であったが、NADPH産生系が作動すると著名に増加し、代謝物の毒性への関与が強く示唆された。一方臨床的にマロチレ-トによる肝障害が強く疑われた慢性活動性肝炎患者末梢血単核球のマロチレ-ト代謝産物による傷害度は正常対照の約3倍の高値を示した。マロチレ-トの代謝は主として肝でなされ、主要代謝産物としてisopropyl hydrojen malonateなどが知られているが、どの代謝物が関与するかなど、障害の詳細な機序については今後の検討を要する。
|
-
[Publications] 野村文夫他: "薬物活性化反応を利用した薬剤性肝障害in vitro診断の試み" 医学のあゆみ. 150. 565-566 (1989)
-
[Publications] 野村文夫他: "肝疾患における薬物動態" 医学のあゆみ. 145. 656-658 (1988)
-
[Publications] Fumio Nomura et al.: "Halothane hepatotoxicity and reductive metabolism of halothane in acute experimental liver injury in rats" Anesth.Analg. 67. 448-452 (1988)
-
[Publications] Fumio Nomura et al.: "Detection of malotilate toxicity in vitro with peripheral blood mononuclear cells as targets- A preliminary study" Journal of Hepatology.
