Ara-CとAsparaginase/Hydroxyurea相乗効果の生化学的機序

1987 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 62570422
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 久保田 優 京都大学, 医学部, 助手 (20142292)
• Keywords: Cytosine arabinoside(Ara-C) / Ara-CTP / Hydroxyurea / Methotrexate / DNA鎖切断

Research Abstract

1.Cytosine arabinoside(Ara-C)と, Hydroxyurea(HU), Methotrexate(MTX)の相乗効果の生化学的背景につき, 人白血病由来の培養細胞を用いて検討した.
2.Bcell lineに於て, HU(1mM)の前処理にて, Ara-Cの活性代謝産物であるAra-CTPの産生は著明に亢進したがT cell lineでは有意の変化はなかった.
その機序として, Ara-Cリン酸化の律速段階であるDeoxycytidine(CdR)kinaseの処理による活性化が考えられた. 本研究から, それは従来いわれているピリミジンdNTPプールの変化(dCTPの低下・TTP)の上昇そのものより, リボテクレオチド還元酵素の抑制を介したde novo CdRの産生低下によることが明らかとなった.
3.MTXとAra-Cの相乗効果は, Birnboimらの方法を用いて測定したDNA鎖切断を指標にして検討した. MTX(1uM)→Ara-C(10uM)の順で細胞を処理すると, 各々の薬剤単独に比べ著明にDNA鎖切断が増加したが, Ara-C→MTXの順では有意の増強効果は見られなかった. その作用は, MTXの濃度依存性で, Hypoxanthine+Thymidine或いは, Leucovorinの添加により消失した. MTXとAra-Cの相乗効果の生化学的機序の研究は, 従来Ara-CTPの産生及びそのDNAへの取り込みの変化に着目してきた. 本研究は, DNA鎖切断作用に焦点をあわせたユニークなものといえる.
4.今後, 患者から得た白血病細胞を用いて, 培養細胞で得た知見を確認していきたい.

Research Products

• [Publications] Akihiko Tanizawa: Biochem. Biophy. Res. Commun.144. 1031-1036 (1987)
• [Publications] 久保田優: 代謝. 24. 23-30 (1987)
• [Publications] Masaru kubota: Biochem. Pharmacol.37. (1988)
• [Publications] Tetsuya Takimoto: Leukemia. 2. (1988)
• [Publications] Akihiko Tanizawa: Reukemia Research.