血小板ホスホジエステラーゼ阻害ペプチドの抗血栓作用薬への応用研究

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 62570985
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 三村 務 大阪大学, 薬学部, 教授 (40028832)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡部 勝 大阪大学, 薬学部, 助手 (30089875) ; 小濱 靖弘 大阪大学, 薬学部, 助教授 (60028868)
• Keywords: ペプチド / 抗血栓作用 / ペプチド合成 / ハイドロキシプロリン

Research Abstract

心臓由来ヘキサペプチドGlyーProーHypーAlaーGly(AAP)が抗血栓作用を示すことを見出し、その作用機作としてCa^<2+>、カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼを阻害することを認めた。本研究では先ずこのペプチドの抗血栓作用薬への応用として、より強力な作用を示すアナローグの検索を行なった。前年度においてAAPの断片ペプチドProーHypーGlyーAlaーGly(pー5)のN末端に疎水性基を導入したアナローグにつき検討を行なった結果、がAAPよりかなり強い活性を有することを見出した。
そこで本年度はHPー5を母核として
1)C末端側アミノ酸を1つずつ除いたアナローグ
2)C末端側トリペプチドを脂肪酸、エステル型あるいはアルキル型としたアナローグ
を液相法により合成し、それぞれの抗血栓活性をマウスCa誘発不整脈モデルを用いて測定した。その結果HPー4、HPー3、HPー2およびPHCー70Hは10mg/kg、i.v.の投与量で作用を示さなかった。一方、より疎水性の増加したPHCー7MeおよびPHCー9も10mg/kg、i.p.では作用はみられなかったが、100mg/kg、i.p.ではPHCー70Meに抗血栓作用が認められた。しかし、元のHPー5に比べ顕著な活性の増強はみられなかった。今後、Hyp→Pro及びAla→Gly等のアミノ酸置換について検討を進めたい。