1989 Fiscal Year Annual Research Report
血小板ホスホジエステラ-ゼ阻害ペプチドの抗血栓作用薬への応用研究
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62570985
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
三村 務 大阪大学, 薬学部, 教授 (40028832)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡部 勝 大阪大学, 薬学部, 助手 (30089875)
小濱 靖弘 大阪大学, 薬学部, 助教授 (60028868)
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| Keywords | ペプチド / ペプチドアナロ-グ / 構造活性相関 / 抗血栓作用 / ハイドロキシプロリン / プロリン |
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| Research Abstract |
心臓由来ヘキサペプチドGlyーProーHypーAlaーGly(AAP)が抗血栓作用を示すことを見出し、その作用機作として、Ga^<2+>、カルモジュリン依存性ホスホジエステラ-ゼを阻害することを認めた。本研究では、このペプチドの抗血栓作用薬への応用として、より強力な作用を示すアナロ-グの検索を行った。昨年度までにAAP断片ペプチドProーHypーGlyーAlaーGly(Pー5)のN末端に疏水性基を導入したアナロ-グ(3種類)、C末端側アミノ酸を1個ずつ除いたアナロ-グ(3種類)及びC末端側トリプチドを脂肪酸、エステル型あるいはアルキル型としたアナロ-グ3種類について検討を行った結果、Nー3ー(4ーhydroxypheny1)propiony1 Pー5(HPー5)がAAPよりかなり強い活性を育することを見出した。HPー5以外のアナロ-グではAAPと同等かそれ以下の活性しか見られなかった。従って、抗血栓活性ペプチドの基本骨格をHPー5と決定し、本年度はHPー5の化学構造をより簡略化することを目標として次の2つのアナロ-グを液相法により合成し、抗血栓活性を検討した。
HypをProに置換した〔Pro^2〕ーHPー5:
HOーC_6H_4ー(CH_2)_2COーProーProーGlyーAlaーGlyーOH
AlaをGlyに置換した〔Ala^4〕ーHPー5:
HOーC_6H_4ー(CH_2)_2COーProーHypーGlyーGlyーGlyーOH
その結果両アナロ-グともにマウスCa誘発不整脈モデルにおいて10mg/kg,i.v.の投与量で有為な活性を示すことを認めた。特に〔Pro^2〕ーHPー5は、HPー5より有意に強い活性を示すことを認め、本研究課題における重要なポイントであった強力な抗血栓活性ペプチドアナロ-グの開発を達成できた。
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