1988 Fiscal Year Annual Research Report
スーパーオキサイド消去を作用機序とする新規抗炎症剤の開発
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62870105
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大薗 士郎 エーザイ, 研究開発本部長
樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159)
太田 茂 東京大学, 薬学部, 助手 (60160503)
長野 哲雄 東京大学, 薬学部, 助教授 (20111552)
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| Keywords | スーパーオキサイド / スーパーオキサイドディスムターゼ / 鉄・金属錯体 / 抗炎症 |
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| Research Abstract |
スーパーオキサイドディスムターゼ(SOD)はスーパーオキサイド(O_2〓)を不均化する事により生体を酸素毒性から防御している金属酵素である。O_2〓が発癌、炎症、脳虚血、糖尿病、パーキンソン病、川崎病、放射線障害、などの疾患あるいは老化に関与している事が報告され、これらの観点からSODの治療薬への応用が試みられてきた。SODはその活性部位からCu、ZnーSOD、MnーSOD、FeーSODの三種に大別されるが、それらいずれもが血中半減期の短かさなどから薬学応用は難しい状況にある。本研究者らは天然の酵素に学びその利点をとり入れその上でin vivoで有効に機能しうる化合物として脂溶性金属錯体に焦点をしぼり研究を行った。昨年度の成果として鉄・TPEN錯体、鉄・TPAA錯体がin vitroで非常に強力なSOD活性を有する事を明らかにした。この活性は現在知られているSOD活性を有する金属錯体中最強であり、不均化反応速度定数も酵素に匹敵するものであった。そこで本研究者らはこれら新規錯体のin vivo系への応用を試みた。昭和63年度の研究成果を以下箇条書きにする。1.活性酵素増産剤であるパラコートを大腸菌に作用させることにより細胞内にO_2〓を発生させた。この系を用いて本錯体の効果を検討した結果、顕著な解毒作用、すなわちO_2〓除去作用を示した。この様に細胞内でSOD活性を有する錯体は今迄報告がなく初めてである。新薬創製の観点からも興味深い結果である。2.従来知られているSOD機能を有する金属錯体には銅を含むものが多いが、本研究者らの開発した鉄錯体がタンパク(牛血清アルブミン)存在下でも高い活性を有するのに対し、銅錯体は少量のタンパクにより著しい活性の低下がみられた。3.鉄以外の金属(銅,ニッケルなど)のTPEN錯体、TPAA錯体はほとんど活性を示さなかった。これらの知見を基に最終年度では薬理試験、抗炎症作用の検討を計画している。
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[Publications] Hiroshi Yamane: Biochem.Biophys.Res.Commun.142. 1104-1110 (1987)
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[Publications] Hideshi Inoue: J.Pharmacobio-Dyn.10. 19 (1987)
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[Publications] 長野哲雄: 水質汚濁研究. 10. 537-540 (1987)
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[Publications] Hiroshi Yamamoto: J.Biol.Chem.263. 12224-12227 (1988)
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[Publications] Tadahiko Mashino: Chem.Pharm.Bull.36. 1997-2002 (1988)
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[Publications] 長野哲雄: 蛋白質核酸酵素臨時増刊. 33. 3094-3101 (1988)
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[Publications] 長野哲雄: 衛生化学. 34. 481-494 (1988)
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[Publications] Maki Takahashi: Arch.Biochem.Biophys. 268. 137-143 (1989)
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[Publications] Tetsuo Nagano: J.Biol.Chem.263. (1989)
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[Publications] Hiroshi Yamamoto: J.Am.Chem.Soc.
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[Publications] Hiroshi Yamamoto: J.Org.Chem.
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[Publications] Tetsuo Nagano: Arch.Biochem.Biophys.
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[Publications] Tetsuo Nagano: "The Biological Role of Reactive Oxygen Species in Skin" University of Tokyo Press, 241-251 (1987)
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[Publications] Tetsuo Nagano: "Studies in Organic Chemistry 33 The Role of Oxygen in Chemistry and Biochemistry" Elsevier Sciences Publishers B.V., 449-454 (1988)
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[Publications] Tetsuo Nagano: "Medical,Biochemical and Chemical Aspects of Free Radicals" Elsevier, (1989)
