ス-パ-オキサイド消去を作用機序とする新規抗炎症剤の開発

1989 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 62870105
• Research Institution: Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of Tokyo
• Principal Investigator: 広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大薗 士郎 (株)エーザイ, 研究開発本部長 ; 樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159) ; 太田 茂 東京大学, 薬学部, 助手 (60160503) ; 長野 哲雄 東京大学, 薬学部, 助教授 (20111552)
• Keywords: ス-パ-オキサイド / ス-パ-オキサイドディスムタ-ゼ / 鉄金属錯体 / 抗炎症

Research Abstract

炎症、老化、発癌、虚血、パ-キンソン病など各種疾患へのス-パ-オキサイド(O_2〓)の関与が指摘されており、この活性種の制御は重要な生体防御のステップとなっている。本研究は活性酸素種O_2〓の消去を作用機序とした新規抗炎症剤の開発を目的としている。O_2〓を分解する酵素ス-パ-オキサイドディスムタ-ゼ(SOD)を現在銅ー亜鉛含有SOD,マンガン含有SOD,鉄含有SODの3種知られているが、これら天然の消去剤は血中での寿命が短く、容易に体外へ排泄される、また抗原性を有する、などの理由から臨床医薬品への適用には難点がある。本研究者らは天然の酵素に学び、その利点をとり入れ、生体内で有効に機能しうる化合物の開発研究を行った。昨年迄の二ケ年間の成果として、in vitroで非常に強力なSOD活性を有する鉄・TPEN錯体、鉄・TPAA錯体が開発された。これら化合物の活性は現在知られている金属錯体中最強であり、O_2〓を消去する反応速度定数も酵素の匹敵する。また、これら錯体は細胞内でO_2〓により生じる毒性を抑制し、生体内でSOD作用を発現することが明らかにされた。この様に細胞内でSOD活性を示す低分子錯体は今迄に報告がなく、新薬創製の観点からも興味深い。これらの成果はSODに関する国際会議の招待講演で発表され、大きな反響を呼んだ。今年度は最終年度であり、実用化へ向け種々の薬理試験が行われた。具体的研究成果を以下に箇条書きする。1.上記の2種の錯体より更に一桁活性の高い鉄錯体;鉄・TIAA,鉄・3MeTPAAが開発された。これらの錯体は非常に低濃度で活性酸素増産剤パラコ-トの毒性を軽減した。2.活性酸素に起因する腎毒性をこれらの錯体は顕著に抑制した。3.これらの錯体はタンパク質存在下でも安定にその立体構造を保持していることが示された。以上の成果は、本錯体が医薬品として有望であることを示しており、臨床への適用が注目される。

Research Products

• [Publications] Hiroshi Yamamoto: "BASE LIBERATION FROM NUCLEOTIDES BY SUPEROXIDE AND INTRAMOLECULAR ENHANCEMENT EFFECT OF PHOSPHATE GROUP" Biochem.Biophys.Res.Commun.142. 1104-1110 (1987)
• [Publications] Hideshi Inoue: "MODEL REACTION OF PROTEIN DENATURATION BY ACTIVE OXYGEN AND PROTECTION EFFECT OF CYTOKININ IN THE PRESENCE OF HEAVY METAL ION" J.Pharmacobio-Dyn.10. 19 (1987)
• [Publications] 長野哲雄: "生体における活性酸素の産生と消去" 水質汚濁研究. 10. 537-540 (1987)
• [Publications] Hiroshi Yamamoto: "CARBON TETRACHLORIDE TOXICITY ON ESCHERICHIA COLI EXACERBATED BY SUPEROXIDE" J.Biol.Chem.263. 12224-12227 (1988)
• [Publications] Tadahiko Mashino: "OXIDATION OF SULFIDES AND EPOXIDATION OF OLEFINS CAUSED BY THE REACTION OF Pd-PEROXO OR Co-SUPEROXO COMPLEX WITH CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES" Chem.Pharm.Bull.36. 1997-2002 (1988)
• [Publications] 長野哲雄: "活性酸素による核酸の損傷" 蛋白質核酸酵素. 33. 3094-3101 (1988)
• [Publications] 長野哲雄: "ス-パ-オキシド(O_2〓)の反応ー酸素毒性発現機構解明へのアプロ-チー" 衛生化学. 34. 481-494 (1988)
• [Publications] Maki Takahashi: "DIOXATHIADIAZA-HETEROPENTALENES MEDIATE SUPEROXIDE AND HYDROGEN PEROXIDE PRODUCTION IN ESCHERICHIA COLI" Arch.Biochem.Biophys.268. 137-143 (1989)
• [Publications] Tetsuo Nagano: "SUPEROXIDE DISMUTASE MIMICS,BASED ON ITON,WITH ACTIVITY IN VIVO" J.Biol.Chem.263. 9243-9249 (1989)
• [Publications] Hiroshi Yamamoto: "THE REACTIVITY OF SUPEROXIDE:A POTENT OXIDANT CENERATED IN SITU FROM SUPEROXIDE AND CO_2" Tetrahedron Lett.30. 4133-4136 (1989)
• [Publications] Takashi Itoh: "DEOXYGENATION OF OXIRAN COMPOUNDS TO OLEFIN BY[Fe_4S_4(SC_6H_5)_4]^<2ー> IN THE PRESENCE OF NaBH_4" Tetrahedron Lett.30. 6387-6388 (1989)
• [Publications] 長野哲雄: "活性酸素種ス-パ-オキシドの生成と消去ー活性酸素増産剤と人工ス-パ-オキシドディスムタ-ゼの開発ー" 有機合成化学協会誌. 47. 843-854 (1989)
• [Publications] Tohru Takabatake: "TOXICITIES OF DICYANOBENZOFURAZANS WITH FORMATION OF SUPEROXIDE IN ESCHERICHIA COLI" Chem.Pharm.Bull.38. 128-132 (1990)
• [Publications] Tetsuo Nagano: "COOXIDATION REACTIONS DURING OXIDATIONS OF SUPEROXIDE WITH POLYHALIDES,CO_2,PHOSPHATES AND HALIDES" J.Am.Chem.Soc.112. (1990)
• [Publications] Tomohisa Hirano: "NOVEL SUPEROXIDE DISMUTASES MIMICS" J.Pharmacobio-Dyn.13. (1990)
• [Publications] Tetsuo Nagano: "NOVEL IRON COMPLEXES BEHAVE LIKE SUPEROXIDE DISMUTASE IN VIVO" Free Rad.Res.Comms.7. (1990)
• [Publications] Tomohisa Hirano: "EFFICIENT SUPEROXIDE DISMUTASE ACTIVITIES OF NOVEL IRON COMPLEXES" J.Pharmacobio-Dyn.13. (1990)
• [Publications] 長野哲雄: "ス-パ-オキシドディスムタ-ゼの活性中心構造とス-パ-オキシドディスムタ-ゼ作用を有する有機金属錯体" 生化学. 62. (1990)
• [Publications] Tetsuo Nagano: "TOXICITY OF SINGLET OXYGEN GENERATED THERMOLYTICALLY IN ESCHERICHIA COLI"
• [Publications] Tetsuo Nagano: "PHOSPHATES ENHANCE THE REACTIVITY OF SUPEROXIDE"
• [Publications] Tetsuo Nagano: "COOXIDATION OF ENONES DURING OXIDATION OF ADENINE WITH SUPEROXIDE"
• [Publications] Tetsuo Nagano: "The Biological Role of Reactive Oxygen Species in Skin" University of Tokyo Press, 282 (1987)
• [Publications] Tetsuo Nagano: "Studies in Organic Chemistry 33 The Role of Oxygen in Chemistry and Biochemistry" Elsevier Sciences Publishers B.V., 614 (1988)
• [Publications] Tetsuo Nagano: "Medical,Biochemical and Chemical Aspects of Free Radicals" Elsevier Sciences Publishers, 1559 (1989)
• [Publications] 長野哲雄: "フリ-ラジカルとくすり" 廣川書店, (1990)