1988 Fiscal Year Annual Research Report
新しい血圧降下薬に分類されるKーchannel openerの分子薬理学的研究
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63440022
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
栗山 煕 九州大学, 医学部, 教授 (40037495)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 憲司 九州大学, 医学部, 講師 (30112345)
鈴木 光 九州大学, 医学部, 講師 (80037548)
伊東 祐之 九州大学, 医学部, 助教授 (80037506)
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| Keywords | Kchannel opener / Ca依存性ー非依存性Kchannel / ニコランヂル / クロマカリン / 電位固定法 / パッチ固定法 / 血管平滑筋膜電気現象 / Kー依存性膜過分極 |
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| Research Abstract |
高血圧治療薬としてCa拮抗薬、βー遮断薬αー遮断薬など種々の薬物が使用されている。近年高血圧治療薬としKchannel openerが導入されて来た。我国では亜硝酸薬に属しているnicorandilがKchannel openerとしての作用をもつ事が知られていたがその分子薬理学的作用機序については研究されていなかった。そこで本研究ではnicorandil、cromakalinやpinacidilの作用を解明し、臨床応用への指導を与える事を目的とした。本年度は主としてnicorandilとcromakalimの作用を研究した。実験方法は微小電極法、電位固定法、パッチ固定法、細胞内Ca測定法(Fura2法)を用いて行なった。Nicorandilは多くの血管平滑筋で過分極をもたらす。とくに門脈では自発放電が抑制される。NicorandilによりKー収縮は抑制され細胞内Caも減少するがこの作用は主として亜硝酸化合物として産生するcyclicGMPによる所が多い。電位固定法によって外向き電流を発生させてnicorandilの効果を観察するとCa依存性Kchannelを活性化することが明らかとなった。Ca依存性Kchannelは少なくとも3種類以上存在することがパッチ固定法によって測定したunit conductanceから明らかにされたが、nicorandilはいづれのChannelに対してま開口頻度を増加した。現在更に精細な研究を続行している。Cromakalimは血管平滑筋膜を過分極し、活動電位を抑制する。この作用を電位固定法を用いて観察するとKー透過性の増加によるがCa依存性Kchannelの活性化と共に、それよりも高い閾値をもつCa非依存性Kchannelは抑制することがわかった。さらに電位依存性Cachannelの活性化によって抑制することがわかった。さらに電位依存性Cachannelの活性化によって発生する内向き電流に対してもcromakalimが抑制することがわかった。そこでcromakalimの血圧降下作用は主としてCa依存性Kchannelの活性化によると共に一部は電位依存性Cachannelの抑制も関与している事が明らかになった。来年度はpinacidilの作用機序について研究する予定である。
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