クモ毒によるグルタミン酸受容体阻害機構の物理化学的研究

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 63470131
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中嶋 暉躬 東京大学, 薬学部, 教授 (50012597)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 萩原 健一 東京大学, 薬学部, 助手 (40192265) ; 斎藤 洋 東京大学, 薬学部, 教授 (00012625) ; 首藤 紘一 東京大学, 薬学部, 教授 (50012612)
• Keywords: クモ毒 / ポリアミントキシン / アシルポリアミン / 1-ナフチルアセチルポリアミン / アザクラウン / Zn錯体 / NMR / ORD

Research Abstract

クモ毒はその構造は共通して芳香属環をもつ部分とそれに接続するアスパラギンを通してポリアミン類を含むポリカチオン部分があり、これらの構造部分について活性発現部位をまず調べたところ、芳香属部分は2.4ジヒドロキシフェニル酢酸、3.4ジヒドロキシフェニル酢酸、インドール酢酸等すべて活性をあらわし、ポリアミン部もカチオン部が3個以上あれば不可逆的にグルタミン酸受容体を阻害する事が判明した。この知見を発展させ、ポリカチオン部をスペルミンに固定し、芳香環部分を1-ナフチル酢酸、2-ナフチル酢酸、p-クロロフェニル酢酸、p-ニトロフェニル酢酸等に置換したものを合成したところ、1-ナフチル体は天然クモ毒の1/10という強い活性をもつことがわかった。
一方天然クモ読破H-NMR測定の結果、Znイオンを添加する事により、ポリカチオン部のメチレン基のプロトンの高磁場シフトが観測され、Znイオンと錯体を形成し、かつポリカチオン部がアザクラウン構造を形成する可能性が示唆された。そこでポリカチオン部をN_4-クラウン-14に置換したものを合成したところ、この化合物のグルタミン酸受容体阻害活性Znイオン添加により顕著に増強された。
これらの結果をふまえ前述のクモ毒様活性を示す1-ナフチルアセチルスペルミンを用い、Znイオンの共存下、非共存下で220nm〜400nmの範囲で旋光度を測定したところ、いずれの場合もPH4〜6の間で旋光度の変化が測定されたが、Znイオンの共存下、非共存下では変化の様式が逆転していた。この結果の解釈はまだ明確な結論にはいたっていないが、同一条件でNMR測定による解析を行ないさらに詳細な検討を加える予定である。

Research Products

• [Publications] Tadashi,Toki,et al: Biomedical Research. 9. 75-79 (1988)
• [Publications] Tadashi,Toki,et al: Biomedical Research. 9. 421-428 (1988)
• [Publications] Taiji Asami,et al: Peptide Chemistry. 1988. (1989)
• [Publications] Taiji Asami,et al: Biomedical Research.
• [Publications] 中嶋暉躬 他: "クモ毒の構造と化学" 東京化学同人 現代化学, (1989)