1989 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝性肝炎自然発症ラットの肝細胞障害機序に関する病理学的研究
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63480145
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
森 道夫 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00045288)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 淳夫 札幌医科大学, 医学部, 助手 (90208538)
榎本 克彦 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20151988)
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| Keywords | 劇症肝炎 / 疾患モデル動物 / LECラット / 薬物代謝酵素 / ガラクトサミン肝障害 |
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| Research Abstract |
昨年度の研究から、遺伝性肝炎自然発症ラット(LEC)の肝細胞障害機序の一つとして、肝細胞におけるdefence mechanismの低下を示唆する結果が得られたので、本年度はこの点をさらに次のような方法で検討した。
1)LECラット肝の各種肝障害性薬物に対する感受性を肝炎を発症しないLEAラットと比較した。検討した四塩化炭素(CT)、アリルアルコ-ル(AA)、ジェチルニトロサミン(DEN)、Dーガラクトサミン(GAL)の中で、GALだけがLEAラットに比して、著しく強い肝壊死を誘導した。これに対してCT、AA、DENの肝障害は、極めて弱かった。CT、DENは肝細胞のcytochrome P450を介して、AAはalcohol dehydrogenaseを介して代謝されたのち、細胞障害性を発揮することから、LECラット肝における薬物代謝酵素の低下が、低感受性の原因と考えられた。LECラット肝の薬物代謝酵素の変倚は、阪大生化学の谷口らによって報告されている。一方GALは酵素による代謝を必要とせず、ガラクト-ス代謝系を利用して肝細胞に作用することから、酵素変倚の影響を受けないものと考えられる。一方GALが強い障害性を示したことは、GALの直接作用の他、GALによる内因性エンドトキシンの門脈への流入と、それによる肝Kupffer細胞の活性化、Kupffer細胞からのサイトカインやス-パ-オキサイド、TNFなどの放出の可能性を示唆している。
2)LEC肝細胞の単離と初代培養系の確立。
薬物に対する感受性や、Kupffer細胞、類洞内皮などの関与を調べるためには、それぞれの単離と培養系の確立が必要である。本年度は、まず肝細胞の単離と、その培養系を確立した。
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[Publications] Fujimoto,Y.,Oyamada,M.,Hattori,A.,Takahashi,H,Mori,M.: "Accumulation of abnormally high polid nucled in the liver of LEC rats developing spontaneous hepatitis." Jpn.J.Cancer Res.80. 45-50 (1989)
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[Publications] Takahashi,H.,Enomoto,K.,Nakajima,Y.,Mori,M.: "High sensitivity of the LEC rat liver to the carcinogenic affect of diethylnitrosamine." Cancer Let.
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[Publications] Sawaki,M.,Enomoto,K.Takahashi,H.,Nakajima,Y.,Mori,M.: "Phenotypic changes of preneoplastic and neoplastic lesions during spontaneous liver carcinogenesis of LEC rat." Manuscript.
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[Publications] Fujimoto,Y.,Takahashi,H.,Dempo,K.,Mori,M.Wirth,P.J.,Nagao,M.,Sugimura,T.: "Hereditary hepatitis in LEC rats:Accumultion of abnormally high ploid nuclei." Cancer Detect.Prevent.14. 235-237 (1989)
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[Publications] Wirth,P.I.,Fujimoto,Y.,Takahashi,H.,Mori,M.,Yoshida,M.C.,Sugimura,T.,Nagao,M.: "Two dimensional electrophoretic analysis of hepatitis associated polypeptides in liver of LEC rats developing spontaneous hepatitis." Jpn.J.Cancer Res.
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[Publications] 森道夫,高橋秀俊,沢田典均,榎本克彦,水無瀬昂: "肝炎,肝癌自然発症ラット" 肝・胆・膵. 19. 905-910 (1989)
