薬剤耐性グリオ-マの分子生物学的解析と耐性克服化学療法の開発に関する研究

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 63480329
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 生塩 之敬 熊本大学, 医学部, 教授 (20028583)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三原 祥祐 熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (60209848) ; 河内 正人 熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (70178218) ; 永廣 信治 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60145315) ; 倉津 純一 熊本大学, 医学部, 講師 (20145296) ; 植村 正三郎 熊本大学, 医学部, 助教授 (00128258)
• Keywords: Glioma / 癌化学療法 / 増殖因子 / 薬剤耐性

Research Abstract

悪性グリオ-マに対する化学療法については、満足できる効果を得られていない現状である。現存、比較的有効とおもわれるACNUに耐性を示すグリオ-マに対して有効な薬剤の開発、効果的な投与法、他のadjuvantとの併用などの対策が急がれる。これまでAGNU耐性細胞に対して新しい制ガン剤YM881が有効な抗腫瘍効果を示すことを実験的に証明した。今回、悪性グリオ-マ症例に対してearly phase II を行ない約25%の有効率(CR+PR)を得た。また新しいモルフォリノアンスラサイクリン系化合物であるMXー2のグリオ-マに対するin vitro、in vivoにおける抗腫瘍効果についても検討したが、その結果、MXー2はいずれのグリオ-マ細胞に対しても有効であることが明らかになった。MXー2についても現在phase II studyが進行中である。グリオ-マ細胞が血小板由来増殖因子(PDGF)を産生し、PDGF阻害剤であるトラピジ-ルがPDGFに依存性に増殖するグリオ-マ細胞の増殖を抑制することを報告したが、今回flow cytometryを用いて、増殖抑制動態について検討した。この結果、トラピジ-ルはグリオ-マ細胞のS期に作用してG_2ーM期への移行を抑制することがわかった。さらにヌ-ドマウスの皮下に移植したPDGF依存性グリオ-マに対してトラピジ-ルを腹腔内に反復投与することでグリオ-マの増殖が抑制されることを明らかにした。再発グリオ-マで髄腔内播種を来す症例が増加しており、MRIの発達により早期診断が可能となりつつある。これに対し我々は抗癌剤による髄腔内灌流療法の基礎的研究を行った。今回ACNU、MCNUおよびYM881の髄腔内における薬物動態について比較検討するとともに、髄腔内播種動物モデルを用いて治療実験を行ない、髄腔内灌流療法は副作用も少なく有用な治療法であることを明らかにした。また、臨床応用を検討した。

Research Products

• [Publications] Masato Kochi: "Neurotoxicity and Pharmacokinetics of Intrathecal Perfusion of ACNU in Dogs." Cancer Research. 50. 3119-3123 (1990)
• [Publications] Junーichi Kuratsu: "Antiproliferative effect of trapidil,a plateletーderived growth factor antagonist,on a glioma cell line in vitro." Journal of Neurosurgery. 73. 436-440 (1990)
• [Publications] Masaji Murakami: "Cholesterol uptake by human glioma cells via receptorーmediated endocytosis of lowーdensity lipoprotein." Journal of Neurosurgery. 73. 760-767 (1990)
• [Publications] Junーichi Kuratsu: "Localization and significance of peanut agglutintinーbinding sites on ependymoma cells." Acta Neuropathologica. 79. 634-639 (1990)
• [Publications] Youichi Itoyama: "Clinical Study of Intracranial Nongerminomatous Germ Cell Tumors Producing ーFetoprotein." Neurosurgery. 27. 454-460 (1990)
• [Publications] Yukitaka Ushio: "Chemotherapy of brain metastases from lung carcinoma:A controlled randomized study." Neurosurgery. 28. 201-205 (1990)
• [Publications] 生塩 之敬: "改訂(2)最新癌化学療法ハンドブック" ライフ・サイエンス社, 14 (1990)