胃液分泌の中枢性調節と情報伝達システムの薬理学的研究

1989 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 63480461
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (80019124)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 矢野 眞吾 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90009655)
• Keywords: 中枢神経 / 胃液分泌 / 食欲 / γ-アミノ酪酸 / 脳機能改善薬 / オピオイド / グルタミン酸 / レセプタ-

Research Abstract

1.中枢作用薬による胃液分泌の制御と医療への応用:前年度の成果を基礎に中枢GABA系、オピオイド系による胃液分泌調節機構について主に受容体サブタイプに注目して研究を発展させた。特にオピオイド系ではμ-受容体とδ-受容体アゴニスト作用を有するオピオイドペプチドが中枢性刺激の酸分泌を強く抑制することを発見した。さらに三環系抗うつ薬に強い中枢性酸分泌抑制作用があることを見出し、潰瘍治療薬としての応用を指向した前臨床評価を行った。
2.脳機能改善の指標としての胃液分泌:TRHなど脳機能を賦活する薬物が胃酸分泌を刺激するところから、各種脳機能改善薬の胃酸分泌に対する影響を調べた。その結果ホパンテン酸カルシウム、γ-アミノ-β-ヒドロキシ酪酸、シチコリンなどの脳代謝賦活薬が胃酸分泌を刺激することを見出した。この成果から脳機能と胃酸分泌の密接な関連が示された。
3.麻酔薬の胃酸分泌刺激作用の機序解明:前年度の研究で見出されたペントバルビタ-ル(PB)の胃酸分泌刺激作用の機序を追求した。その結果PBの作用はGABA受容体と密接に関係していること、さらにその作用点は食欲調節中枢のVMH,LHAなどの中継核を作用点とすることを示した。
4.新しい胃酸分泌調節系としてのグルタミン酸作動神経系:GABAと並んで中枢神経系の重要調節物質である興奮性アミノ酸については、胃酸分泌作用は全く知られていなかった。本年の研究からカイニン酸が中枢性機序を介して酸分泌を刺激することを発見した。その受容体サブタイプについても検討したが、NMDA系、キスカル酸系受容体の関与はなかった。
5.中枢性胃酸分泌調節と胃潰瘍の成因:中枢性に胃酸分泌を刺激する2-DGとアスピリンを併用する特殊な条件で、これまで困難とされていた胃幽門洞に定形的に潰瘍を発生させることに成功した。また、中枢・末梢性に胃潰瘍の成因として重要な意義を有する実験病態モデルを作製した。

Research Products

• [Publications] W.C.Lin: "Inhibitory effect of intravenous GABA antagonists on gastric acid secretion stimulated by secretagogues in rats." Japan.J.Pharmacol.49. 267-274 (1989)
• [Publications] Y.Kimura: "Involvement of metabolites in the inhibitory effects of 2-(4-ethyl-l-peperazinyl)-4-phenylquinoline dimaleate(AD-2646),a new quinoline derivative,on gastric acid secretion.A comparison with tricyclic antidepressants." J.Pharmacobio-dyn.12. 43-49 (1989)
• [Publications] S.Yano: "Antiulcer activities of glycyrrhetinic acid derivatives in experimental gastric lesion models." Chem.Pharm.Bull.37. 2500-2504 (1989)
• [Publications] K.Hatakeyama: "Platelet activating factor(PAF)-induced gastric damage in rats:Participation of increased gastric vascular permeability." Scand.J.Gastroenterol.24(suppl.162). 71-74 (1989)
• [Publications] K.Watanabe: "Effects of carbenoxolone and prostaglandin E_2 on transmucosal potential deference in the rat stomach." Scand.J.Gastroenterol.24(suppl.162). 87-90 (1989)
• [Publications] K.Yogo: "Vasoconstrictor effect of endothelin in isolated perfused stomach of the rat in comparison with noradrenaline and serotonin." Japan.J.Pharmacol.52. 160-163 (1990)
• [Publications] S.Yano: "Centrally mediated inhibitory effect of 5-(2-(diethylamino)ethyl)-amino-5,11-dihydro(1)benzoxepino(3,4-b)pyridine trihydrochloride(KW-5805)on gastric acid secretion in rats." Japan.J.Pharmacol.52. 287-293 (1990)
• [Publications] S.Yano: "Stimulatory effect of some therapeutic drugs used for improving cerebral insufficiency on gastric acid secretion in rats." Pharmacology.
• [Publications] 渡辺和夫: "Receptor(消化管関連ペプチド)(分担執筆)" 日本臨床, 1312-1316 (1989)
• [Publications] 渡辺和夫: "血小板活性化因子-生化学、生理、病理-(潰瘍)(分担執筆)" 198-203 (1989)