1988 Fiscal Year Annual Research Report
肝・腎障害時における薬物脳移行変動要因の生理学的薬物速度論による解析
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63480474
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊賀 立二 東京大学, 薬学部, 助教授 (60012663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
栗田 昌裕 東京大学, 医学部, 医員
杉本 恒明 東京大学, 医学部, 教授 (60019883)
澤田 康文 東京大学, 薬学部, 助手 (80114502)
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 助教授 (80090471)
花野 学 東京大学, 薬学部, 教授 (60012598)
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| Keywords | 血液-脳関門 / 薬物脳移行 / 腎障害ラット / イミブラミン / デシプラミン / DL-プロプラノロール |
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| Research Abstract |
本年度は、まずpartridge法によるBlood-Brain-Barrier(B-B-B)の透過性の検討を行った。ラットを用い、頚動脈内へペントバルビタール麻酔下対照物質としての^<14>C-ブタノールと、モデル薬物^3H-イミプラミン(IMP)及び^3H-デシプラミン(DPM)を含む注射液(200ml)を瞬時投与後15秒後にラットを屠殺し、脳を摘出、ホモジナイズ後、両放射能を測定、投与薬液中の両者の夫々の^3H/^<14>C比からBrain Uptake Index(BUI)を算出した。さらに、^<51>Cr法によって実測した脳血流量とBUI法から求めた抽出率(E_s)(IMP:0.92;DPM:0.24)から、BBB透過性の指標となるPS値を算出した。さらに病態時等に血清中レベルが大きく変動する酸性糖たん白(α_1-AGP)の影響について検討した。この結果、従来非結合型濃度のみによると考えられていたこれらの薬物は、α_1-AGPへの結合体もまた、脳への移行に関与することが明らかとなり、いわゆるprotein mediated transportが脳移行においても見出された。
ついで、モデル腎疾患ラットを作製し、DL-プロプラノロールのB-B-B透過性の病態変動を検討した。急性腎疾患モデルラットは硝酸ウラニル5mg/kgを静注し作製した。上記BUI法によって脳への移行の指標であるPS値を求めた。腎疾患ラット群においてはPS値は正常群に比べて有意の低下を示した。さらに、正常ラットに対して、薬物注射液中に、腎疾患ラットから得た血清を加えDL-プロプラノロールの脳移行を検討したところ、先の腎疾患ラット群で見られたと同様のPS値の有意の低下が認められた。このことから、腎疾患時には、血清中にDL-プロプラノロールのB-B-B透過を阻害する物質が存在することが示唆された。この阻害物質は、熱感受性を有し、またpHでは限外口過されない物質であることが明らかとなった。本年度の実績は以上であり、次年度は、肝障害時の検討及び、単離毛細管系ならびに脳潅流系による検討を加える。
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