1989 Fiscal Year Annual Research Report
エンケファリンの立体構造に基づくδ-レセプタ-選択的モルヒネ誘導体の分子設計
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63571029
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
石田 寿昌 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (00111021)
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| Keywords | モルヒネ2量体 / オピオイドレセプタ- / μ@δ-レセプタ-選択性 / 分子コンフオメ-ション / 構造活性相関 |
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| Research Abstract |
1.一連のモルヒネ2量体の化学合成
前年度に引き続き、μ-オピオイドレセプタ-選択的なモルヒネの窒素原子を、-(CH2)n-(n=0〜-)のリンカーを介して結合させ一連のモルヒネ2量体を合成し、HPLCを用いて精製したのちこれら化合物の物理化学デ-タ-をNMR、UV、IR等を用いて分光化学的に求めた。
2.モルヒネ2量体の薬理活性測定
合成した一連のモルヒネ2量体のμ/δ-オピオイドレセプタ-を介した薬理活性を、(1)マウス輸精管を用いた筋収縮抑制実験および(2)ラット脳を用いたbinding assay実験により調べた。その結果、n=2のエチレン基を介入したモルヒネ2量体は、モルヒネに比べ15倍以上のδ-レセプタ-結合能を有することを明らかにした。一方、n=3のプロピレン基を介したモルヒネ2量体は逆にμ/δ-オピオイドレセプタ-に対してアンタゴニスト活性を有することを明らかにした。n=4以上の一連のモルヒネ2量体については、オピオイドレセプタ-に対して有意なアゴニストあるいはアンダゴニスト活性は観測されなかった。
3.モルヒネ2量体の立体コンフォメ-ションの解析と構造活性相関モルヒネ分子とは異なる薬理活性を示したn=2および3のモルヒネ2量体の安定立体コンフォメ-ションを、量子化学計算のMNDO法を用いたエネルギ-解析により詳細な検討を加えた。その結果、n=2のモルヒネ2量体は分子自信に2回対称を持つ平面構造が、n=3は2回対称を持たない折れ曲がり構造がそれぞ安定構造であることを明らかにし、2回対称平面構造がδ-レセプタ-結合に重要であることを示した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] 土井光暢: "Conformational characteristics of receptor-selective opioid peptides H.n.m.r and c.d.spectroscopic studies of delta-kephalin and (Val^4)morphiceptin" Biochem.J.251. 581-588 (1988)
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[Publications] 石田寿昌: "Molecular-dynamics simulations of(Met^5)-and(D-Ala^2、Met^5)enkephalins:Biological implications of monomeric folded and dimeric unfolded conformations" Biochem.J.255. 621-628 (1988)
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[Publications] 米田茂隆: "Importance of folded monomer and extended antiparallel dimer structures as enkephalin active conformation:Molecular-dynamics simulations of (Met^5)enkephalin in water" FEBS Lett.239. 271-275 (1988)
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[Publications] 土井光暢: "Effects of thioamide substitution for the enkephalin conformation:Crystal structure of Boc-Tyr-Gly Gly Phe(CSNH)Leu-OBzl" Int.J.Peptide Protein Res.34. 369-373 (1989)
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[Publications] 屋良肇: "An attempt for structurally convert mu-selective morphine towad delta-receptor binding:Dimerization based on enkephalin conformation." Eur.J.Pharmacol.(1990)
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[Publications] 石田寿昌: "エンケファリンの立体構造に基づくμ/δ-オピオイドレセプタ-の基質特異性" 生物物理. (1990)
